Bakteriofágová terapie pro plicní infekci Mycobacterium abscessus

Hypotéza

Hypotéza: Mycobakteriofágová terapie využívající identifikovaný in-vitro účinný mycobakteriofág Muddy_HRMN0052 spolu s kombinovanou konvenční antimykobakteriální terapií pro jejich plicní onemocnění NTM s MABS sníží infekční zátěž a zlepší plicní onemocnění.

Cíle:

1. Účinnost - Vyhodnotit odpověď plicního onemocnění MABS na mycobakteriofágovou terapii
2. Bezpečnost - Stanovit snášenlivost a nežádoucí účinky IV a inhalační mycobakteriofágové terapie

Specifické koncové body (během léčby a po léčbě až do posledního klinického sledování (>24 měsíců)):

1. Mikrobiologické: Čas do konverze nátěru a kultivace sputa; trvanlivost konverze kultivace sputa během a po léčbě; změna v mikrobiologii sputa během a po léčbě; změna v citlivosti MABS na léky a mycobakteriofágy během a po léčbě; vývoj neutralizačních protilátek proti mycobakteriofágům.
2. Klinické: Hodnocení plicních a systémových příznaků; objem produkce sputa (hodnocení pacientem); odpověď na zobrazování hrudníku (CT vyšetření); spirometrie a kompletní funkční vyšetření plic
3. Další: Nežádoucí klinické a laboratorní události

Informace o zkoumaném přípravku (Mycobakteriofág Muddy_HRMN0052):

1. Mechanismus účinku Bakteriofágová terapie (fágová terapie) zahrnuje použití živých, lytických bakteriofágů k léčbě bakteriálních infekcí prostřednictvím lýzy bakteriálních buněk. Lytické bakteriofágy mediují svůj antimikrobiální účinek specifickou vazbou na receptory bakteriální buněčné stěny, injekcí bakteriofágové DNA do bakterie, rekrutací hostitelských buněčných mechanismů bakterie pro produkci bakteriofágových proteinů a následnou lýzou bakteriální buňky s uvolněním potomstva bakteriofágů.
2. Dávka, frekvence, způsob podání přípravku

Počáteční IV dávkování Mycobakteriofágu Muddy_HRMN0052 pro léčbu Mycobacterium abscessus by mělo být 1 ml obsahující 1 × 10^9 PFU/ml podávané IV dvakrát denně.

Inhalace:

Počáteční inhalační (nebulizací nebo aerosolizací) dávkování Mycobakteriofágu Muddy_HRMN0052 pro léčbu Mycobacterium abscessus by mělo být 1 ml obsahující 1 × 10^9 PFU/ml podávané inhalačně dvakrát denně. Pro inhalační použití je Mycobakteriofág Muddy_HRMN0052 dodáván v lyofilizované formě, která zvyšuje stabilitu během nebulizace.

Délka léčby pro oba způsoby podání se očekává mezi 16 až 24 týdny minimálně s možným prodloužením až na 24 měsíců v případě potřeby, na základě klinické odpovědi.

Léčebný režim a trvání:

Počáteční IV dávkování pro léčbu Mycobacterium abscessus s Mycobakteriofágem Muddy_HRMN0052 by mělo být 1 ml obsahující 1 × 10^9 PFU/ml podávané IV dvakrát denně.

Počáteční inhalační dávkování pro léčbu Mycobacterium abscessus s Mycobakteriofágem Muddy_HRMN0052 by mělo být 1 ml obsahující 1 × 10^9 PFU/ml podávané inhalačně dvakrát denně.

Délka léčby by měla být stanovena na základě klinické odpovědi, ale doporučený počáteční průběh léčby se očekává alespoň 16-24 týdnů a používá se společně s antimikrobiální terapií cílenou na infikující organismus izolovaný od pacienta. Délka a čas zahájení IV a inhalační formulace bude veden snášenlivostí a klinickou odpovědí s možným přechodem na jednu formu s pokrokem léčby.

Pokud inhalační způsob podání není pacientem snášen, jak je určeno poklesem procenta predikovaného FEV1 (FEV1pp) o více než 20 % od výchozí hodnoty s první dávkou, a/nebo nesnesitelnými příznaky kašle nebo dušnosti, které nejsou zmírněny bronchodilatátorem (salbutamol) s první dávkou, nebo pokud se s pozdějším dávkováním objeví respirační příznaky, které pacient považuje za nesnesitelné, pak se léčba vrátí k IV podání.

Současně s léčbou fágem MUDDY budou použity následující antibiotika. Použití fágů plus antibiotik je podobné dříve hlášené lidské léčbě NTM onemocnění s mycobakteriofágy a v souladu s doporučením Pracovní skupiny pro fágy Antibakteriální rezistence (ARLG) (USA). Pro vyvážení účinnosti a rizika toxicity budou použita dvě antibiotika, u kterých byla prokázána citlivost Mycobacterium abscessus. Výběr léků je také informován snášenlivostí během předchozí léčby. Alternativní léky budou použity, pokud dojde k toxicitě z antibiotik první volby. Antibiotika/zdůvodnění jsou následující, všechny dávky jsou standardní dávky na základě hmotnosti:

Počáteční režim:

1. Amikacin 1000 mg IV 3x/týdně - předchozí dobrá snášenlivost, na důkazech založený preferovaný prostředek pro léčbu NTM onemocnění
2. Klofazimin 100 mg perorálně 1x denně - předchozí dobrá snášenlivost; obecně nízký toxicita, M. abscessus prokázal příznivě nízkou MIC.

Alternativní látky (použít v případě toxicity/nesnášenlivosti látek počátečního režimu k zajištění podávání 2 antibiotik po celou dobu):

1. Bedaquilin 400 mg perorálně 1x denně po dobu 2 týdnů, poté 200 mg perorálně 3x/týdně - předchozí dobrá snášenlivost; obecně nízký toxicita, M. abscessus prokázal příznivě nízkou MIC.
2. Linezolid 600 mg perorálně 1x denně (snížit dávku na 600 mg perorálně 3x/týdně při nežádoucích účincích) - nejasné, zda přispěl k předchozí anorexii při multidrogovém režimu, riziko toxicity při dlouhodobém užívání
3. Sulfamethoxazol/Trimetoprim 800/160 mg perorálně 2x denně - méně dostupných důkazů podporujících použití pro onemocnění M. abscessus, předchozí problémy s asociovanou hyperkalemií