Bakteriofág-terápia Mycobacterium Abscessus tüdőfertőzés esetén

Hipotézis

Hipotézis: A Mycobacteriophage terápia, amely a Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052 in-vitro hatékonyságát használja fel, kombinálva a hagyományos antimikobakteriális terápiával MABS-szel rendelkező betegek NTM tüdőbetegségében, csökkenti a fertőzés terhét és javítja a tüdőbetegséget.

Célok:

1. Hatékonyság - A Mycobacteriophage terápia MABS tüdőbetegségre gyakorolt hatásának értékelése
2. Biztonságosság - Az intravénás és inhalációs Mycobacteriophage terápia tolerálhatóságának és nem célzott hatásainak meghatározása

Specifikus végpontok (kezelés alatt és utána, az utolsó klinikai követésig (>24 hónap)):

1. Mikrobiológiai: A sputum kenet és tenyésztés konverziójának ideje; a sputum tenyésztés konverziójának tartóssága kezelés alatt és után; változás a sputum mikrobiológiájában kezelés alatt és után; változás a MABS gyógyszer- és Mycobacteriophage érzékenységben kezelés alatt és után; Mycobacteriophage semlegesítő antitestek kialakulása.
2. Klinikai: Tüdő- és szisztémás tünetek jelentése; sputum termelés mennyisége (betegek által jelentett); mellkasi képalkotó válasz (CT vizsgálat); Spirometria és teljes PFT
3. Egyéb: Káros klinikai és laboratóriumi események

Információ a Vizsgálati Termékről (Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052):

1. Hatásmechanizmus A Bakteriofág terápia (fág terápia) élő, litikus bakteriofágok felhasználását foglalja magában baktériumfertőzések kezelésére baktériumsejt lízisen keresztül. A litikus bakteriofágok antimikrobiális hatásukat a baktérium sejtfal receptoraihoz való specifikus kapcsolódással, a bakteriofág DNS bejuttatásával a baktériumba, a gazdasejt gépezetének felhasználásával a bakteriofág fehérjék előállítására, és a következő baktériumsejt lízissel és bakteriofág utódok kiengedésével érik el.
2. Adagolás, gyakoriság, alkalmazási mód a termék számára

A Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052 kezdeti intravénás adagolása Mycobacterium abscessus kezelésére 1 mL legyen, amely 1 x 10^9 PFU/mL-t tartalmaz, intravénásan naponta kétszer adva.

Inhaláció:

A Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052 kezdeti inhalált (nebulizációval vagy aeroszolizációval) adagolása Mycobacterium abscessus kezelésére 1 mL legyen, amely 1 x 10^9 PFU/mL-t tartalmaz, inhalálva naponta kétszer adva. Inhalált használatra a Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052 liofilizált formában van szállítva, amely fokozza a stabilitást nebulizáció során.

A kezelés időtartama mindkét alkalmazási útnál várhatóan legalább 16-24 hét között van, lehetséges meghosszabbítással akár 24 hónapig is, ha szükséges, a klinikai válasz alapján.

Kezelési Rezsim és Időtartam:

A Mycobacterium abscessus kezelésének kezdeti intravénás adagolása Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052-vel 1 mL legyen, amely 1 x 10^9 PFU/mL-t tartalmaz, intravénásan naponta kétszer adva.

A Mycobacterium abscessus kezelésének kezdeti inhalált adagolása Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052-vel 1 mL legyen, amely 1 x 10^9 PFU/mL-t tartalmaz, inhalálva naponta kétszer adva.

A kezelés időtartamát a klinikai válasz alapján kell meghatározni, de az ajánlott kezdeti kezelési kúra várhatóan legalább 16-24 hét, és együtt kell használni a betegből izolált fertőző organizmusra irányuló antimikrobiális terápiával. Az intravénás és inhalált formuláció időtartamát és kezdésének időzítését a tolerancia és a klinikai válasz fogja irányítani, potenciális átállással egyetlen útra a kezelés előrehaladtával.

Ha a beteg nem tolerálja az inhalált alkalmazási módot, amit az FEV1 százalékos prediktált (FEV1pp) értékének az alapvonatkoztatáshoz képest 20%-nál nagyobb csökkenése az első adagolásnál, és/vagy az első adagolásnál fellépő, bronchodilatátorral (szalbutamol) nem enyhíthető köhögés vagy légszomj tünetei, vagy ha későbbi adagolásnál a beteg által elviselhetetlennek ítélt légzési tünetek lépnek fel, akkor a kezelés visszaáll intravénás alkalmazásra.

A MUDDY fág kezeléssel egyidejűleg a következő antibiotikumokat fogják használni. A fág plusz antibiotikumok használata hasonló a korábban jelentett humán NTM betegség Mycobacteriophage-okkal történő kezeléséhez, és összhangban van az Antibacterial Resistance Leadership Group (ARLG) Phage Taskforce (U.S.) irányelveivel. A hatékonyság és a toxicitás kockázatának kiegyensúlyozása érdekében két olyan antibiotikumot fognak használni, amelyre a Mycobacterium abscessus érzékenységet mutatott. A gyógyszerek kiválasztását a korábbi kezelés alatti tolerancia is befolyásolja. Alternatív gyógyszereket fognak használni, ha az első választású antibiotikumok toxicitását tapasztalják. Az antibiotikumok/indoklás a következő, minden adag szabványos testsúly alapú adagolás:

Kezdeti Rezsim:

1. Amikacin 1000mg intravénásan hetente 3x - korábbi jó tolerancia, bizonyítékokon alapuló előnyben részesített szer az NTM betegség kezelésére
2. Clofazimine 100mg szájon át naponta - korábbi jó tolerancia; általában alacsony toxicitási profil, M. abscessus kedvezően alacsony MIC-et mutatott.

Alternatív szerek (használjuk, ha a kezdeti rezsim szerei toxicitást/intoleranciát okoznak, hogy biztosítsuk a 2 antibiotikum folyamatos használatát):

1. Bedaquiline 400mg szájon át naponta 2 hétig, majd 200mg szájon át hetente 3x - korábbi jó tolerancia; általában alacsony toxicitási profil, M. abscessus kedvezően alacsony MIC-et mutatott.
2. Linezolid 600mg szájon át naponta (adag csökkentése 600mg szájon át hetente 3x-ra, ha mellékhatások lépnek fel) - nem világos, hogy hozzájárult-e korábbi anorexiahoz többgyógyszeres rezsim alatt, toxicitás kockázata hosszú távú használat mellett
3. Sulfamethoxazole/Trimethoprim 800/160mg szájon át naponta kétszer - kevesebb bizonyíték áll rendelkezésre a M. abscessus betegségre való használatát támogatva, korábbi problémák társult hyperkalaemiával