Бактериофаговая терапия при легочной инфекции, вызванной Mycobacterium abscessus

Гипотеза

Гипотеза: Терапия микобактериофагами с использованием идентифицированного in vitro эффективного микобактериофага Muddy_HRMN0052 в комбинации с традиционной антимикобактериальной терапией для лечения легочного заболевания, вызванного НТМ (нетуберкулезными микобактериями) с MABS, позволит снизить инфекционную нагрузку и улучшить состояние легочного заболевания.

Цели:

1. Эффективность - Оценить ответ легочного заболевания MABS на терапию микобактериофагами
2. Безопасность - Определить переносимость и внецелевые эффекты внутривенной и ингаляционной терапии микобактериофагами

Конкретные конечные точки (во время и после лечения до последнего клинического наблюдения (>24 месяцев)):

1. Микробиологические: Время до конверсии мазка и посева мокроты; устойчивость конверсии посева мокроты во время и после лечения; изменение микробиологии мокроты во время и после лечения; изменение чувствительности MABS к лекарствам и микобактериофагам во время и после лечения; развитие нейтрализующих антител к микобактериофагам.
2. Клинические: Отчет о легочных и системных симптомах; объем продукции мокроты (со слов пациента); ответ на визуализацию грудной клетки (КТ); спирометрия и полное исследование функции внешнего дыхания
3. Другие: Неблагоприятные клинические и лабораторные события

Информация об исследуемом продукте (Микобактериофаг Muddy_HRMN0052):

1. Механизм действия Бактериофаговая терапия (фаговая терапия) предполагает использование живых литических бактериофагов для лечения бактериальных инфекций посредством лизиса бактериальных клеток. Лизис бактериофагов опосредуется путем специфического прикрепления к рецепторам клеточной стенки бактерий, инъекции ДНК бактериофага в бактерию, рекрутирования клеточного аппарата бактерии-хозяина для производства белков бактериофага и последующего лизиса бактериальной клетки с высвобождением потомства бактериофага.
2. Доза, частота, путь введения продукта

Начальная внутривенная дозировка Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052 для лечения Mycobacterium abscessus должна составлять 1 мл, содержащий 1 x 10^9 БОЕ/мл, вводимый внутривенно два раза в день.

Ингаляция:

Начальная ингаляционная (путем небулизации или аэрозолизации) дозировка Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052 для лечения Mycobacterium abscessus должна составлять 1 мл, содержащий 1 x 10^9 БОЕ/мл, вводимый ингаляционно два раза в день. Для ингаляционного применения Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052 поставляется в лиофилизированной форме, что повышает стабильность во время небулизации.

Ожидается, что продолжительность лечения для обоих путей введения составит минимум от 16 до 24 недель с возможным продлением до 24 месяцев при необходимости, в зависимости от клинического ответа.

Режим лечения и продолжительность:

Начальная внутривенная дозировка для лечения Mycobacterium abscessus с Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052 должна составлять 1 мл, содержащий 1 x 10^9 БОЕ/мл, вводимый внутривенно два раза в день.

Начальная ингаляционная дозировка для лечения Mycobacterium abscessus с Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052 должна составлять 1 мл, содержащий 1 x 10^9 БОЕ/мл, вводимый ингаляционно два раза в день.

Продолжительность лечения должна определяться на основе клинического ответа, но рекомендуемый начальный курс лечения ожидается не менее 16-24 недель и используется вместе с антимикробной терапией, направленной на инфицирующий микроорганизм, выделенный от пациента. Продолжительность и время начала применения внутривенной и ингаляционной форм будут определяться переносимостью и клиническим ответом с возможным переходом на одну форму по мере прогрессирования лечения.

Если ингаляционный путь введения не переносится пациентом, что определяется снижением прогнозируемого процента ОФВ1 (FEV1pp) более чем на 20% от исходного уровня при первой дозе, и/или непереносимыми симптомами кашля или одышки, которые не купируются бронходилататором (сальбутамол) при первой дозе, или если при последующих дозах развиваются респираторные симптомы, которые пациент считает непереносимыми, то лечение будет переведено на внутривенное введение.

Одновременно с лечением фагом MUDDY будут использоваться следующие антибиотики. Использование фага плюс антибиотиков аналогично ранее описанному лечению человека от заболевания НТМ микобактериофагами и соответствует руководству Целевой группы по фагам Группы руководства по устойчивости к антибактериальным препаратам (ARLG) (США). Для баланса эффективности и риска токсичности будут использоваться два антибиотика, к которым Mycobacterium abscessus продемонстрировал чувствительность. Выбор препаратов также основывается на переносимости во время предыдущего лечения. Альтернативные препараты будут использоваться в случае возникновения токсичности от антибиотиков первого выбора. Антибиотики/обоснование следующие, все дозы являются стандартными, основанными на весе:

Начальный режим:

1. Амикацин 1000 мг внутривенно 3 раза/неделю - предыдущая хорошая переносимость, доказательный предпочтительный агент для лечения заболевания НТМ
2. Клофазимин 100 мг перорально ежедневно - предыдущая хорошая переносимость; в целом низкий профиль токсичности, M. abscessus продемонстрировал благоприятно низкую МПК.

Альтернативные агенты (использовать при токсичности/непереносимости агентов начального режима для обеспечения приема 2 антибиотиков на протяжении всего лечения):

1. Бедаквилин 400 мг перорально ежедневно в течение 2 недель, затем 200 мг перорально 3 раза/неделю - предыдущая хорошая переносимость; в целом низкий профиль токсичности, M. abscessus продемонстрировал благоприятно низкую МПК.
2. Линезолид 600 мг перорально ежедневно (снизить дозу до 600 мг перорально 3 раза/неделю при побочных эффектах) - неясно, способствовал ли ранее анорексии при многокомпонентном режиме, риск токсичности при длительном применении
3. Сульфаметоксазол/Триметоприм 800/160 мг перорально 2 раза в день - меньше доказательств, поддерживающих использование при заболевании M. abscessus, предыдущие проблемы с связанной гиперкалиемией