Thérapie par bactériophages pour l'infection pulmonaire à Mycobacterium abscessus

Hypothèse

Hypothèse : La thérapie par mycobactériophage, utilisant le Mycobactériophage Muddy_HRMN0052 efficace in vitro identifié, associée à une thérapie antimycobactérienne conventionnelle combinée pour leur maladie pulmonaire à NTM avec MABS réduira la charge infectieuse et améliorera la maladie pulmonaire.

Objectifs :

1. Efficacité - Évaluer la réponse de la maladie pulmonaire à MABS à la thérapie par mycobactériophage
2. Sécurité - Déterminer la tolérabilité et les effets hors cible de la thérapie par mycobactériophage IV et inhalée

Critères d'évaluation spécifiques (pendant et après le traitement jusqu'au dernier suivi clinique (>24 mois) :

1. Microbiologique : Délai jusqu'à la conversion du frottis et de la culture des crachats ; durabilité de la conversion de la culture des crachats pendant et après le traitement ; évolution de la microbiologie des crachats pendant et après le traitement ; évolution de la sensibilité aux médicaments MABS et aux mycobactériophages pendant et après le traitement ; développement d'anticorps neutralisants les mycobactériophages.
2. Clinique : Rapport des symptômes pulmonaires et systémiques ; volume de production des crachats (déclaration du patient) ; réponse à l'imagerie thoracique (scanner) ; spirométrie et EFR complète
3. Autre : Événements cliniques et de laboratoire indésirables

Informations sur le produit de recherche (Mycobactériophage Muddy_HRMN0052) :

1. Mécanisme d'action La thérapie par bactériophage (phagothérapie) implique l'utilisation de bactériophages lytiques vivants pour traiter les infections bactériennes via la lyse des cellules bactériennes. Les bactériophages lytiques médient leur effet antimicrobien par fixation spécifique aux récepteurs de la paroi cellulaire bactérienne, injection de l'ADN du bactériophage dans la bactérie, recrutement de la machinerie cellulaire hôte bactérienne pour la production de protéines du bactériophage, et lyse ultérieure de la cellule bactérienne avec libération de la progéniture du bactériophage.
2. Posologie, fréquence, voie d'administration du produit

La dose IV initiale de Mycobactériophage Muddy_HRMN0052 pour le traitement de Mycobacterium abscessus doit être de 1 mL contenant 1 x 10^9 PFU/mL à administrer par voie IV deux fois par jour.

Inhalation :

La dose inhalée initiale (par nébulisation ou aérosolisation) de Mycobactériophage Muddy_HRMN0052 pour le traitement de Mycobacterium abscessus doit être de 1 mL contenant 1 x 10^9 PFU/mL à administrer par inhalation deux fois par jour. Pour l'utilisation par inhalation, le Mycobactériophage Muddy_HRMN0052 est fourni sous forme lyophilisée qui améliore la stabilité pendant la nébulisation.

La durée du traitement pour les deux voies d'administration devrait être d'au moins 16 à 24 semaines avec une prolongation possible jusqu'à 24 mois si nécessaire, en fonction de la réponse clinique.

Schéma thérapeutique et durée :

La dose IV initiale pour le traitement de Mycobacterium abscessus avec Mycobactériophage Muddy_HRMN0052 doit être de 1 mL contenant 1 x 10^9 PFU/mL à administrer par voie IV deux fois par jour.

La dose inhalée initiale pour le traitement de Mycobacterium abscessus avec Mycobactériophage Muddy_HRMN0052 doit être de 1 mL contenant 1 x 10^9 PFU/mL à administrer par inhalation deux fois par jour.

La durée du traitement doit être déterminée en fonction de la réponse clinique, mais le traitement initial recommandé devrait durer au moins 16-24 semaines et être utilisé conjointement avec une thérapie antimicrobienne ciblant l'organisme infectieux isolé du patient. La durée et le moment de début des formulations IV et inhalées seront guidés par la tolérance et la réponse clinique avec une transition potentielle vers une seule formulation au fur et à mesure de l'avancement du traitement.

Si la voie d'administration inhalée n'est pas tolérée par le patient, comme déterminé par une baisse du pourcentage prédit du VEMS (FEV1pp) de plus de 20 % par rapport à la ligne de base avec la première dose, et/ou des symptômes de toux ou d'essoufflement intolérables qui ne sont pas soulagés par un bronchodilatateur (salbutamol) avec la première dose, ou si des symptômes respiratoires se développent avec des doses ultérieures jugées intolérables par le patient, alors le traitement reviendra à l'administration IV.

Conjointement au traitement par le phage MUDDY, les antibiotiques suivants seront utilisés. L'utilisation de phage plus antibiotiques est similaire aux traitements humains antérieurs rapportés de la maladie NTM avec des mycobactériophages et conforme aux directives du groupe de travail sur les phages de l'Antibacterial Resistance Leadership Group (ARLG) (États-Unis). Pour équilibrer l'efficacité et le risque de toxicité, deux antibiotiques auxquels Mycobacterium abscessus s'est montré sensible seront utilisés. La sélection des médicaments est également informée par la tolérance pendant le traitement antérieur. Des médicaments alternatifs seront utilisés en cas de toxicité des antibiotiques de premier choix. Les antibiotiques/justification sont les suivants, toutes les doses sont des doses standard basées sur le poids :

Régime initial :

1. Amikacine 1000mg IV 3x/semaine - bonne tolérance antérieure, agent préféré fondé sur des preuves pour le traitement de la maladie NTM
2. Clofazimine 100mg PO OD - bonne tolérance antérieure ; profil de faible toxicité général, M. abscessus démontré avoir une CMI faible favorable.

Agents alternatifs (utiliser en cas de toxicité/intolérance aux agents du régime initial pour assurer la prise de 2 antibiotiques tout au long) :

1. Bédaquiline 400mg PO OD pendant 2 semaines puis 200mg PO 3x/semaine - bonne tolérance antérieure ; profil de faible toxicité général, M. abscessus démontré avoir une CMI faible favorable.
2. Linézolide 600mg PO OD (réduire la dose à 600mg PO 3x/semaine en cas d'effets indésirables) - incertain s'il a contribué à une anorexie antérieure sous multithérapie, risque de toxicité avec une utilisation prolongée
3. Sulfaméthoxazole/Triméthoprime 800/160mg PO BID - moins de preuves disponibles soutenant l'utilisation pour la maladie à M. abscessus, problèmes antérieurs avec hyperkaliémie associée