Bakteriofagiterapia Mycobacterium Abscessus -keuhkotartunnan hoitoon

Hypoteesi

Hypoteesi: Mycobacteriophage-terapia, käyttäen tunnistettua in-vitro-vaikuttavaa Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052:tä yhdistettynä perinteiseen antimyykobakteeriseen kombinaatiohoitoon MABS:ia sairastavien NTM-keuhkotautipotilaiden hoidossa, vähentää infektiota ja parantaa keuhkosairautta.

Tavoitteet:

1. Tehokkuus - Arvioida MABS-keuhkosairauden vaste mykobakteriofagiterapiaan
2. Turvallisuus - Määrittää IV- ja inhalaatio-mykobakteriofagiterapian siedettävyys ja kohdistumattomat vaikutukset

Erityiset päätepisteet (hoidon aikana ja hoidon jälkeen viimeiseen kliiniseen seurantaan asti (>24 kk)):

1. Mikrobiologiset: Aika säkälynäytteen tainnoksen ja viljelyn konversioon; säkälynäytteen viljelykonversion kestävyys hoidon aikana ja jälkeen; muutos säkälynäytteen microbiologiassa hoidon aikana ja jälkeen; muutos MABS-lääke- ja mykobakteriofagiherkkyydessä hoidon aikana ja jälkeen; mykobakteriofagineutralisoivien vasta-aineiden kehittyminen.
2. Kliiniset: Keuhko- ja systeemisten oireiden raportointi; säkälyn eritysmäärä (potilaan raportti); rintakehän kuvantamisen vaste (TT-tutkimus); spirometria ja täydelliset keuhkotoimintatestit
3. Muut: Haittana tulevat kliiniset ja laboratoriotapahtumat

Tutkittavan tuotteen tiedot (Mycobakteriofagi Muddy_HRMN0052):

1. Vaikutusmekanismi Bakteriofagiterapia (fagiterapia) sisältää elävien, lyyttisten bakteriofagien käytön bakteeri-infektioiden hoidossa bakteerisolujen lysiisin kautta. Lyyttiset bakteriofagit välittävät antimikrobista vaikutustaan spesifisellä kiinnittymisellä bakteerisolun seinämän reseptoreihin, bakteriofagi-DNA:n injisoinnilla bakteeriin, isäntäsolun koneiston rekrytoinnilla bakteriofagiproteiinien tuotantoon ja seuraavalla bakteerisolun lysiisillä bakteriofagiprogenian vapautuessa.
2. Annos, annostustiheys, annostelureitti tuotteelle

Alkuperäinen IV-annostus Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052:lle Mycobacterium abscessus -hoidossa tulisi olla 1 ml, joka sisältää 1 x 10^9 PFU/ml, annettuna IV kahdesti päivässä.

Inhalaatio:

Alkuperäinen inhalaatioannostus (nebulisaation tai aerosolisoinnin kautta) Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052:lle Mycobacterium abscessus -hoidossa tulisi olla 1 ml, joka sisältää 1 x 10^9 PFU/ml, annettuna inhalaationa kahdesti päivässä. Inhalaatiokäyttöön Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052 toimitetaan lyofilisoituna muotona, joka parantaa stabiliteettia nebulisaation aikana.

Hoidon kesto molemmille annostelureiteille on odotettavasti vähintään 16-24 viikkoa mahdollisella jatkolla jopa 24 kuukauteen tarvittaessa, perustuen kliiniseen vasteeseen.

Hoitosuunnitelma ja kesto:

Alkuperäinen IV-annostus Mycobacterium abscessus -hoidossa Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052:lla tulisi olla 1 ml, joka sisältää 1 x 10^9 PFU/ml, annettuna IV kahdesti päivässä.

Alkuperäinen inhalaatioannostus Mycobacterium abscessus -hoidossa Mycobacteriophage Muddy_HRMN0052:lla tulisi olla 1 ml, joka sisältää 1 x 10^9 PFU/ml, annettuna inhalaationa kahdesti päivässä.

Hoidon keston tulisi määrittyä kliinisen vasteen perusteella, mutta suositeltu alkuperäinen hoitokurssi on odotettavasti vähintään 16-24 viikkoa ja sitä käytetään yhdessä potilaasta eristettyyn infektoivaan organismiin kohdistuvan antimikrobisen hoidon kanssa. IV- ja inhalaatiomuotojen keston ja aloitusajanohjaa siedettävyys ja kliininen vaste mahdollisella siirtymisellä yksittäiseen muotoon hoidon edetessä.

Jos potilas ei siedä inhalaatioannostelureittiä, mikä määritetään FEV1-prosenttiennusteen (FEV1pp) laskuna yli 20 % lähtöarvosta ensimmäisellä annoksella, ja/tai siedettömillä yskän tai hengenahdistuksen oireilla, joita ei lievennä bronchodilaattorilla (salbutamol) ensimmäisellä annoksella, tai jos myöhemmillä annoksilla ilmaantuu hengitysoireita, joita potilas pitää siedettöminä, hoito siirtyy IV-annosteluun.

MUDDY-fagihoidon rinnalla käytetään seuraavia antibiootteja. Fagien ja antibioottien yhdistelmäkäyttö on samankaltainen kuin aiemmin raportoidut ihmisten NTM-sairauden hoidot mykobakteriofagien kanssa ja linjassa Antibacterial Resistance Leadership Group (ARLG) Phage Taskforce (U.S.) -ohjeistuksen kanssa. Tehokkuuden ja toksisuusriskin tasapainottamiseksi käytetään kahta antibioottia, joille Mycobacterium abscessus on osoittautunut herkäksi. Lääkevalintaa ohjaa myös aiemman hoidon aikainen siedettävyys. Vaihtoehtoisia lääkkeitä käytetään, jos ensimmäisen valinnan antibiooteista aiheutuu toksisuutta. Antibiootit/perustelut ovat seuraavat, kaikki annokset ovat standardipainopohjaisia:

Alkuperäinen hoitosuunnitelma:

1. Amikatsiini 1000 mg IV 3x/vk - aiempi hyvä siedettävyys, näyttöön perustuva ensisijainen lääke NTM-sairauden hoitoon
2. Klofatsimiini 100 mg PO kerran päivässä - aiempi hyvä siedettävyys; yleisesti alhainen toksisuusprofiili, M. abscessus:lla osoitettu suotuisa alhainen MIC.

Vaihtoehtoiset lääkkeet (käytä, jos alkuperäisen hoitosuunnitelman lääkkeisiin liittyy toksisuutta/siedättymättömyyttä varmistaen kahden antibiootin käytön koko ajan):

1. Bedakviliini 400 mg PO kerran päivässä 2 viikkoa, sitten 200 mg PO 3x/vk - aiempi hyvä siedettävyys; yleisesti alhainen toksisuusprofiili, M. abscessus:lla osoitettu suotuisa alhainen MIC.
2. Linezolidi 600 mg PO kerran päivässä (annosta alennettava 600 mg PO 3x/vk, jos haittavaikutuksia) - epäselvää, aiheuttiko aiempaa anoreksiaa monilääkehoidon aikana, toksisuusriski pitkäaikaiskäytössä
3. Sulfametoksatsooli/Trimetopriimi 800/160 mg PO kaksi kertaa päivässä - vähemmän näyttöä käytöstä M. abscessus -sairauden hoidossa, aiemmat ongelmat liittyneen hyperkalemian kanssa