IvoLoC試験：転移性内分泌療法抵抗性HR陽性HER2陰性またはトリプルネガティブ浸潤性小葉癌におけるIvonescimabの有効性を評価する第II相試験

対象基準：

• 18歳以上。
• IHCによるE-カドヘリン染色陰性の浸潤性小葉癌の既往歴確認。
• 米国臨床腫瘍学会/アメリカ病理学者協会のHER2検査ガイドラインに基づき、エストロゲン受容体（ER）陽性（>1%）または陰性、プロゲステロン受容体（PgR）陽性または陰性、かつHER2陰性。
• 腫瘍が安全にアクセス可能な場合、研究で要求される生検を受ける意思があること。
• ER陽性の場合、担当腫瘍医の評価により内分泌療法抵抗性であり、登録前に少なくとも1ラインの内分泌療法を受けていること。

• 事前に化学療法、抗体薬物複合体（ADC）、mTOR阻害剤および/またはPI3Kを受けた参加者は対象となる。

  o 転移状況において2種類を超える化学療法剤および/またはADCを受けていないこと。

• Eastern Cooperative Oncology Group Performance status ≤ 1。
• 固体腫瘍の反応評価基準（RECIST）v1.1基準に基づく測定可能疾患がある、または少なくとも1つの優位に溶骨性の骨病変が存在すること。

• 適切な臓器機能：

  • 血液学（スクリーニングCBCの7日前に輸血または増殖因子療法なし）： i. 好中球絶対数（ANC）≥ 1.0 × 10⁹/L ii. 血小板数 ≥ 100 × 10⁹/L iii. ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL
  • 腎臓：
• クレアチニンクリアランス（CrCL）≥ 60 mL/分（Cockcroft-Gault式使用）、または推定糸球体濾過量（eGFR）≥60 mL/分（慢性腎臓病疫学協働（CKD-EPI）式使用、eGFRに対するBSA補正不要）。CrCLまたはeGFRはNational Kidney Foundationウェブサイト（www.kidney.org）の計算機を使用可能。

• 尿蛋白 < 2+、または24時間尿蛋白定量 < 1.0 g

  • 肝臓：

    i. 血清総ビリルビン（TBIL）≤ 1.5 × 正常上限（ULN）；肝転移またはギルバート症候群確認/疑い例ではTBIL ≤3 × ULN ii. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤ 2.5 × ULN；肝転移例ではASTおよびALT ≤ 5 × ULN

  • 凝固：プロトロンビン時間（PT）または国際標準化比（INR）≤ 1.5 × ULN、部分トロンボプラスチン時間（PTT）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤ 1.5 × ULN（凝固障害または予防的凝固に関連しない異常を除く）。これは治療的抗凝固療法を受けていない患者に適用。治療的抗凝固療法中の参加者は安定投与量であること。
• 活動性B型肝炎患者は、登録1ヶ月前から適切な抗ウイルス療法によりB型肝炎DNA（PCR法）が安定または減少し、許容性があること。
• 活動性C型肝炎（C型肝炎ウイルス[HCV]抗体陽性かつHCV RNA値が検出下限以上）の全参加者は除外。

• 治療済み脳転移患者は、CNS指向療法後の追跡脳画像で進行の証拠がなく、コルチコステロイドを中止しているか生理的コルチコステロイド補充療法（プレドニゾン≤10 mg/日または同等量）を受けている場合対象。

• 既往または併存悪性腫瘍の自然経過または治療が研究レジメンの安全性または有効性評価を妨げない患者は対象。

• イボネシマブの発達途上ヒト胎児への影響は未知。このため、妊娠可能女性（WOCBP）および男性は、研究開始前から参加期間中を通じて適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法；禁欲）に同意すること。（妊娠評価方針MD Anderson機関方針# CLN1114参照）。これは月経開始（8歳早期から）から55歳までの全女性患者に適用され、以下の除外要因がない限り対象：

  • 閉経後（連続12ヶ月以上無月経）。
  • 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。
  • 卵巣機能不全（卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオルが閉経期範囲、骨盤全体放射線療法を受けた例）。
  • 両側卵管結紮術または他の外科的不妊術の既往。
• 承認避妊法：ホルモン避妊（経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング）、子宮内器具（IUD）、卵管結紮または子宮摘出、参加者/パートナーのパイプカット後、インプラントまたは注射避妊薬、コンドームと殺精子剤。試験全体および薬剤洗浄期間中の性行為回避は受容可能。しかし周期的禁欲、リズム法、膣外射精は承認避妊法ではない。参加中に妊娠または妊娠疑いの場合、直ちに担当医に報告すること。
• WOCBPは初回投与前日に尿中妊娠検査陰性であること。
• WOCBPは研究治療期間中および最終投与後30日間の適切な避妊に同意すること。
• 不妊化していない男性参加者は、妊娠可能女性パートナーまたは妊娠中/授乳中パートナーとの性交時に、治療期間中およびイボネシマブ最終投与後30日までバリア避妊（男性用コンドーム）使用に同意すること。妊娠可能女性パートナーを持つ男性患者は、パートナーが治療期間中およびイボネシマブ最終投与後30日まで少なくとも1種類の高効率避妊法使用に同意すること。
• 文面によるインフォームドコンセント書類を理解し署名する能力と意思。

除外基準：

研究参加4週間以内に化学療法または放射線療法を受けた参加者。

• 他の研究薬剤を受信中の参加者。
• 治療開始4週間以内の大手術または重度外傷、または初回投与後4週間以内の大手術計画（研究者判断）。登録3日前以内の小手術（中心静脈カテーテル挿入およびポート埋込を除く）。
• 症状性CNS転移、出血性特徴を有するCNS転移、CNS転移≥1.5cm、登録7日前以内のCNS放射線、初回サイクル中のCNS放射線必要性の可能性、または癌性髄膜炎。

• 登録4週間以内の出血傾向または凝固障害の既往、および/または臨床的に有意な出血症状またはリスク（以下に限定されない）：

  • 臨床的有意出血（例：新鮮血または小血塊≥0.5茶さじの喀血）。診断的手技（内視鏡または気管支鏡）に関連する一過性出血は許容。
  • 鼻出血/鼻血（血性鼻汁は可）
  • 登録前の予防的または全量抗凝固剤または抗血小板剤の治療目的使用が不安定な場合不可。全量抗凝固剤使用は、国際標準化比（INR）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が登録施設の医療基準内で治療域内にある限り許容。
• 経口降圧療法後も反復的に収縮期血圧≥150 mmHgまたは拡張期血圧≥100 mmHgの不良管理高血圧。
• 計画登録4週間以内の生ワクチンまたは弱毒生ワクチン、または研究期間中の生ワクチンまたは弱毒生ワクチン接種予定。不活化ワクチンは可。

• 登録4週間以内の重症感染症（入院を要する併存疾患、敗血症、重症肺炎を含むが限定されない）；登録2週間以内の全身抗感染症療法を要する活動性感染症（研究者判断、B型またはC型肝炎の抗ウイルス療法を除く）。
• CTCAEバージョン5によるGrade 2以上の既存末梢神経障害。
• 臨床的症状を伴う制御不能胸水、心嚢液貯留、または腹水。留置カテーテル（例：PleurX）管理患者は可。

• 全身コルチコステロイドを要した非感染性肺炎の既往、または現行間質性肺疾患。
• 活動性または炎症性腸疾患の既往（例：クローン病、潰瘍性大腸炎、または慢性下痢）。

• 登録2年以内に全身療法（疾患修飾薬、プレドニゾン>10 mg/日または同等量、免疫抑制療法）を要する活動性自己免疫または肺疾患。ただし以下は許容：

  • 補充療法（例：甲状腺ホルモン、インスリン、または副腎/下垂体機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法）。
  • 気管支拡張剤、吸入コルチコステロイド、または局所コルチコステロイド注射の断続的使用は許容。
• 登録前の主要疾患既往、具体的に：
• 不安定狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]分類≥grade 2）または不安定血管疾患（例：破裂リスク大動脈瘤、もやもや病）で登録12ヶ月以内に入院を要した、または研究薬安全性評価に影響する可能性のある他の心機能障害（例：不良管理不整脈、心筋虚血）。
• 登録6ヶ月以内の食道胃静脈瘤、重症潰瘍、治癒不全創傷、腹部瘻孔、腹腔内膿瘍、または急性胃腸出血の既往。
• 登録12ヶ月以内のあらゆるGrade動脈血栓塞栓症、NCI CTCAE 5.0規定Grade 3以上静脈血栓塞栓症、一過性脳虚血発作、脳血管障害、高血圧緊急症、または高血圧性脳症の既往。
• 登録4週間以内の慢性閉塞性肺疾患急性増悪。
• 登録6ヶ月以内の消化管穿孔および/または瘻孔の既往、消化管閉塞（静脈栄養を要する不完全腸閉塞を含む）の既往、広範囲腸切除（部分結腸切除または広範囲小腸切除）の既往。

• スクリーニング期間中の画像で以下を認める患者：

  • 主要血管浸潤または腫瘍の重要臓器/構造（心臓、気管、食道など）への浸潤の放射線学的証拠、または研究者判断による瘻孔形成リスク（気管食道瘻または胸膜食道瘻など）。
  • 血管狭窄を伴う有意な血管囲繞の放射線学的証拠、または研究者判断により出血リスクを実質的に増加させる腔内空洞形成または壊死の証拠。
• 6ヶ月以内に検出不能ウイルス量で有効抗レトロウイルス療法中のHIV感染患者は対象。
• 研究要件遵守を制限する精神疾患/社会的状況の参加者。
• イボネシマブは催奇形性または堕胎作用可能性のある抗癌剤であるため、妊婦は除外。
• 研究中の授乳中または授乳予定の参加者。
• 研究薬成分に対する既知アレルギー。
• 他のモノクローナル抗体に対する既知の重度過敏症既往。
• 研究結果を混乱させる、参加者の全研究期間参加を妨げる、医療リスクを高める可能性がある、および/または参加者の最善の利益に合わない状態（医学的[抗癌療法の有害事象、腫瘍二次性障害を含む]、外科的または精神的[物質乱用を含む]）または検査値異常の既往または現症を、担当研究者判断で有する参加者。