IvoLoC Trial: Un ensayo de fase II que evalúa la eficacia de Ivonescimab en carcinoma lobulillar invasivo metastásico refractario endocrino HR-positivo HER2-negativo o triple negativo

Criterios de inclusión:

• 18 años de edad o más.
• Cáncer lobular invasivo confirmado históricamente con tinción negativa de E-cadherina mediante IHC.
• Receptor de estrógeno (ER) positivo (>1%) o negativo, receptor de progesterona (PgR) positivo o negativo, y HER2-negativo según las guías de prueba HER2 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Americanos.
• Los participantes deben estar dispuestos a someterse a biopsia según lo requiera el estudio si el tumor es accesible de forma segura.
• Si ER+, el participante debe ser refractario a la terapia endocrina según la evaluación del oncólogo tratante y haber estado expuesto al menos a una línea de terapia endocrina antes de la inscripción.

• Los participantes que recibieron quimioterapia previa, conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs), inhibidor de mTOR y/o PI3K son elegibles.

  o Los participantes no deben haber recibido más de 2 agentes quimioterapéuticos y/o ADCs en el contexto metastásico.

• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
• El participante tiene enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1 O debe estar presente al menos una lesión ósea predominantemente lítica.

• Función orgánica adecuada:

  • Hematología (sin transfusiones de sangre o terapia con factores de crecimiento utilizados dentro de los 7 días previos al hemograma de cribado): i. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.0 × 109/L ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L iii. Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL
  • Riñones:
• Aclaramiento de creatinina (CrCL) ≥ 60 mL/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault o tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥60 mL/min usando la ecuación de Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) (no se requiere ajuste por superficie corporal para eGFR). CrCL o eGFR puede determinarse usando la calculadora del sitio web de la Fundación Nacional del Riñón (www.kidney.org).

• Proteína en orina < 2+ o cuantificación de proteína en orina de 24 horas < 1.0 g

  • Hígado:

    i. Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1.5 × límite superior normal (ULN); Para pacientes con metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert confirmado/sospechado, TBIL ≤3 × ULN ii. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2.5 × ULN; Para participantes con metástasis hepáticas, AST y ALT ≤ 5 × ULN

  • Coagulación: tiempo de protrombina (PT) o razón normalizada internacional (INR) ≤ 1.5 × ULN, y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤ 1.5 × ULN (a menos que las anormalidades no estén relacionadas con coagulopatía o coagulación profiláctica). Esto aplica solo a pacientes que no están en anticoagulación terapéutica. Los participantes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable.
• Los participantes con hepatitis B activa deben tener niveles estables o decrecientes de ADN de hepatitis B por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con terapia antiviral apropiada y tolerabilidad aceptable durante un mes antes de la inscripción en el estudio.
• Todos los participantes con hepatitis C activa (anticuerpo del virus de la hepatitis C [VHC] positivo con niveles de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección) están excluidos.

• Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si la imagen cerebral de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestra evidencia de progresión y deben haber suspendido los corticosteroides o estar en terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológica (prednisona ≤ 10 mg diarios o equivalente)

• Los participantes con un tumor maligno previo o concurrente cuya historia natural o tratamiento no interfiera con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

• Los efectos de ivonescimab en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, mujeres con potencial de embarazo (WOCBP) y hombres deben acordar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) antes de la entrada al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Referirse a la Política de Evaluación de Embarazo MD Anderson Política Institucional # CLN1114). Esto incluye a todas las pacientes femeninas, entre el inicio de la menstruación (tan temprano como 8 años de edad) y 55 años a menos que la participante presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

  • Postmenopáusica (sin menstruación durante 12 meses consecutivos o más).
  • Antecedentes de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
  • Fallo ovárico (Hormona Folículo Estimulante y Estradiol en rango menopáusico, que han recibido Radioterapia Pélvica Completa).
  • Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.
• Los métodos aprobados de control de natalidad son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), Ligadura de Trompas o histerectomía, Participante/Pareja post vasectomía, Implantables o inyectables.

anticonceptivos, y condones más espermicida. No mantener actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de retirada no son métodos aceptables de control de natalidad. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente.

• WOCBP debe tener una prueba de embarazo en orina negativa el día de la primera dosis antes de la dosificación.
• WOCBP debe acordar usar anticoncepción adecuada durante la duración del tratamiento del estudio y 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Participantes masculinos no esterilizados que tienen relaciones sexuales con una pareja femenina con potencial de embarazo, o una pareja embarazada o en período de lactancia deben acordar usar anticoncepción de barrera (condón masculino) durante la duración del período de tratamiento hasta 30 días después de la última dosis de ivonescimab. Los pacientes masculinos con parejas femeninas con potencial de embarazo deben hacer que la pareja femenina acepte usar al menos 1 forma de anticoncepción altamente efectiva durante la duración del período de tratamiento hasta 30 días después de la última dosis de ivonescimab
• Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas previas a ingresar al estudio.

• Participantes que están recibiendo cualquier otro agente de investigación.
• Procedimientos quirúrgicos mayores o trauma grave dentro de las 4 semanas previas a la fecha de inicio del tratamiento o planes para procedimientos quirúrgicos mayores dentro de las 4 semanas después de la primera dosis (según lo determinado por el investigador). Procedimientos locales menores (excluyendo cateterismo venoso central e implantación de puerto) dentro de los 3 días previos a la inscripción.
• Participantes con metástasis sintomáticas del SNC, metástasis del SNC con características hemorrágicas, metástasis del SNC ≥ 1.5 cm, radiación del SNC dentro de los 7 días previos a la inscripción, necesidad potencial de radiación del SNC dentro del primer ciclo, o enfermedad leptomeníngea.

• Antecedentes de tendencias hemorrágicas o coagulopatía y/o síntomas de sangrado clínicamente significativos o riesgo dentro de las 4 semanas previas a la inscripción en el estudio, incluyendo pero no limitado a:

  • Sangrado clínicamente significativo (p. ej., toser ≥0.5 cucharadita de sangre fresca o pequeños coágulos de sangre). Se permite el sangrado breve o transitorio asociado con procedimientos diagnósticos (p. ej., endoscopia o broncoscopia).
  • Hemorragia nasal/epistaxis (se permite secreción nasal sanguinolenta)
  • No se permite el uso actual de anticoagulantes en dosis profilácticas o completas o agentes antiplaquetarios con fines terapéuticos que no sean estables antes de la inscripción en el estudio. Se permite el uso de anticoagulantes en dosis completas siempre que la razón normalizada internacional (INR) o el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) estén dentro de los límites terapéuticos según el estándar médico de la institución de inscripción.
• Hipertensión mal controlada con presión arterial sistólica repetida ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg después de terapia antihipertensiva oral
• Vacuna viva o vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas previas a la inscripción planificada en el estudio, o si está programado para recibir una vacuna viva o atenuada viva durante el período de estudio.

Se permiten vacunas inactivadas.

• Infección grave dentro de las 4 semanas previas a la inscripción en el estudio, incluyendo pero no limitado a comorbilidades que requieren hospitalización, sepsis o neumonía grave; infección activa (según lo determinado por el investigador) que requiera terapia antiinfecciosa sistémica dentro de las 2 semanas previas a la inscripción en el estudio (excluyendo terapia antiviral para hepatitis B o C)
• Tiene neuropatía periférica preexistente que es ≥ Grado 2 por CTCAE versión 5
• Derrames pleurales, derrames pericárdicos o ascitis no controlados que sean clínicamente sintomáticos.

Se permiten participantes manejados con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).

• Antecedentes de neumonía no infecciosa que requirió corticosteroides sistémicos, o enfermedad pulmonar intersticial actual
• Enfermedad intestinal inflamatoria activa o antecedentes de la misma (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica)

• Enfermedad autoinmune o pulmonar activa que requiera terapia sistémica (p. ej., con medicamentos modificadores de la enfermedad, prednisona >10 mg diarios o equivalente, terapia inmunosupresora) dentro de los 2 años previos a la inscripción, sin embargo se permitirá lo siguiente:

  • Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológica para insuficiencia suprarrenal o pituitaria).
  • Se permite el uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones de corticosteroides locales
• Antecedentes de enfermedades mayores antes de la inscripción en el estudio, específicamente:
• Angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la Asociación de Corazón de Nueva York [NYHA] ≥ grado 2) o enfermedad vascular inestable (p. ej., aneurisma aórtico en riesgo de ruptura, enfermedad de Moyamoya) que requirió hospitalización dentro de los 12 meses previos a la inscripción en el estudio, u otro deterioro cardíaco que pueda afectar la evaluación de seguridad del fármaco de estudio (p. ej., arritmias mal controladas, isquemia miocárdica)
• Antecedentes de várices esofagogástricas, úlceras graves, heridas que no cicatrizan, fístula abdominal, abscesos intraabdominales o sangrado gastrointestinal agudo dentro de los 6 meses antes de la inscripción
• Antecedentes de cualquier evento tromboembólico arterial de cualquier grado, evento tromboembólico venoso de Grado 3 y superior según se especifica en los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 12 meses previos a la inscripción.
• Exacerbación aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de las 4 semanas antes de la inscripción.
• Antecedentes de perforación del tracto gastrointestinal y/o fístula, antecedentes de obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción intestinal incompleta que requiera nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado) dentro de los 6 meses previos a la inscripción.

• Las imágenes durante el período de cribado muestran que el paciente tiene:

  • Evidencia documentada radiológicamente de invasión de vasos sanguíneos mayores o tumor que invade órganos o estructuras críticas (p. ej., corazón, tráquea, esófago), o riesgo de formación de fístula (como esofagotraqueal o esofagopleural) según la opinión del investigador.
  • Evidencia radiográfica de envolvimiento vascular significativo con estrechamiento del vaso o evidencia de cavitación intratumoral o necrosis que, en el juicio del investigador, representaría un riesgo sustancialmente aumentado de sangrado.
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Participantes con enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ivonescimab es un agente anticanceroso con potencial de efectos teratogénicos o abortivos.
• La participante está amamantando o planea amamantar durante el estudio
• Alergia conocida a cualquier componente de cualquier fármaco del estudio
• Antecedentes conocidos de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición (médica [incluyendo eventos adversos de terapia anticancerosa previa, trastornos secundarios al tumor], quirúrgica o psiquiátrica [incluyendo abuso de sustancias]), o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, pueda conducir a un mayor riesgo médico y/o no esté en el mejor interés del participante participar, según la opinión del investigador tratante.