Studio IvoLoC: una sperimentazione di Fase II che valuta l'efficacia di Ivonescimab nel carcinoma lobulare invasivo metastatico endocrino-refrattario HR-positivo HER2-negativo o triplo negativo

Criteri di inclusione:

• Età pari o superiore a 18 anni.
• Carcinoma lobulare invasivo storicamente confermato con colorazione E-caderina negativa mediante IHC.
• Recettori degli estrogeni (ER) positivi (>1%) o negativi, recettori del progesterone (PgR) positivi o negativi e HER2-negativo secondo le linee guida per il test HER2 dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists.
• I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a biopsia come richiesto dallo studio se il tumore è accessibile in sicurezza.
• Se ER+, il partecipante deve essere refrattario alla terapia endocrina secondo la valutazione dell'oncologo curante ed essere stato esposto ad almeno una linea di terapia endocrina prima dell'arruolamento.

• I partecipanti che hanno ricevuto precedente chemioterapia, anticorpi coniugati a farmaci (ADC), inibitori di mTOR e/o PI3K sono eleggibili.

  o I partecipanti non devono aver ricevuto più di 2 agenti chemioterapici e/o ADC in ambito metastatico.

• Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
• Il partecipante ha malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 O deve essere presente almeno una lesione ossea prevalentemente litica.

• Funzionalità d'organo adeguata:

  • Ematologia (senza trasfusioni di sangue o terapia con fattori di crescita entro 7 giorni dall'emocromo di screening): i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.0 × 109/L ii. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L iii. Emoglobina ≥ 9.0 g/dL
  • Reni:
• Clearance della creatinina (CrCL) ≥ 60 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o valore del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) ≥60 mL/min utilizzando l'equazione Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (non è richiesto l'aggiustamento per BSA per l'eGFR). CrCL o eGFR possono essere determinati utilizzando il calcolatore dal sito web della National Kidney Foundation (www.kidney.org).

• Proteine urinarie < 2+ o quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore < 1.0 g

  • Fegato:

    i. Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1.5 × limite superiore della norma (ULN); per pazienti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert confermata/sospetta, TBIL ≤3 × ULN ii. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2.5 × ULN; per partecipanti con metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5 × ULN

  • Coagulazione: tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1.5 × ULN, e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1.5 × ULN (a meno che le anomalie non siano correlate a coagulopatia o coagulazione profilattica). Questo si applica solo ai pazienti che non sono in terapia anticoagulante. I partecipanti che ricevono terapia anticoagulante devono essere a dosaggio stabile.
• I partecipanti con epatite B attiva devono avere livelli di DNA dell'epatite B stabili o in diminuzione mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) con appropriata terapia antivirale e tollerabilità accettabile per un mese prima dell'arruolamento nello studio.
• Tutti i partecipanti con epatite C attiva (anticorpo del virus dell'epatite C [HCV] positivo con livelli di RNA dell'HCV superiori al limite inferiore di rilevamento) sono esclusi.

• I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono eleggibili se l'imaging cerebrale di follow-up dopo terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione e devono aver interrotto i corticosteroidi o essere in terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici (prednisone ≤ 10 mg al giorno o equivalente).

• I partecipanti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non interferisce con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.

• Gli effetti dell'ivonescimab sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono acconsentire a utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. (Fare riferimento alla Politica di Valutazione della Gravidanza MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'esordio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che il partecipante non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

  • Postmenopausa (nessuna mestruazione da ≥ 12 mesi consecutivi).
  • Storia di isterectomia o salpingo-ooforectomia bilaterale.
  • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in range menopausale, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
  • Storia di legatura delle tube bilaterale o altro intervento di sterilizzazione chirurgica.
• I metodi approvati di controllo delle nascite sono i seguenti: Contraccezione ormonale (es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, partecipante/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuale per l'intera durata della sperimentazione e del periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Le WOCBP devono avere un test di gravidanza delle urine negativo il giorno della prima dose prima della somministrazione.
• Le WOCBP devono acconsentire a utilizzare un'adeguata contraccezione per la durata del trattamento dello studio e 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento dello studio.
• Partecipanti maschi non sterilizzati che hanno rapporti sessuali con una partner femminile in età fertile, o una partner incinta o che allatta, devono acconsentire a utilizzare la contraccezione di barriera (preservativo maschile) per tutta la durata del periodo di trattamento fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di ivonescimab. I pazienti maschi con partner femminili in età fertile devono far sì che la partner femminile acconsenta a utilizzare almeno 1 forma di contraccezione altamente efficace per tutta la durata del periodo di trattamento fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di ivonescimab.
• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane prima di entrare nello studio.

• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale.
• Procedure chirurgiche maggiori o trauma grave entro 4 settimane prima della data di inizio del trattamento o piani per procedure chirurgiche maggiori entro 4 settimane dopo la prima dose (come determinato dallo sperimentatore). Procedure locali minori (escluse catheterizzazione venosa centrale e impianto di port) entro 3 giorni prima dell'arruolamento.
• Partecipanti con metastasi del SNC sintomatiche, metastasi del SNC con caratteristiche emorragiche, metastasi del SNC ≥ 1.5 cm, radioterapia del SNC entro 7 giorni prima dell'arruolamento, potenziale necessità di radioterapia del SNC entro il primo ciclo, o malattia leptomeningea.

• Storia di tendenze emorragiche o coagulopatia e/o sintomi emorragici clinicamente significativi o rischio entro 4 settimane prima dell'arruolamento allo studio, inclusi ma non limitati a:

  • Sanguinamento clinicamente significativo (es. espettorazione di ≥0.5 cucchiaino di sangue fresco o piccoli coaguli di sangue). È consentito un sanguinamento breve o transitorio associato a procedure diagnostiche (es. endoscopia o broncoscopia).
  • Sanguinamento nasale/epistassi (è consentita secrezione nasale sanguinante).
  • Non è consentito l'uso corrente di anticoagulanti o agenti anti-piastrinici a dosaggio profilattico o pieno per scopi terapeutici che non siano stabili prima dell'arruolamento allo studio. L'uso di anticoagulanti a dosaggio pieno è consentito purché il rapporto internazionale normalizzato (INR) o il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) sia entro limiti terapeutici secondo lo standard medico dell'istituto di arruolamento.
• Ipertensione scarsamente controllata con pressione sistolica ripetuta ≥ 150 mmHg o pressione diastolica ≥ 100 mmHg dopo terapia antipertensiva orale.
• Vaccino vivo o vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'arruolamento pianificato nello studio, o se programmati per ricevere un vaccino vivo o vivo attenuato durante il periodo di studio. I vaccini inattivati sono consentiti.
• Infezione grave entro 4 settimane prima dell'arruolamento allo studio, inclusi ma non limitati a comorbidità che richiedono ospedalizzazione, sepsi o polmonite grave; infezione attiva (come determinato dallo sperimentatore) che richiede terapia antinfettiva sistemica entro 2 settimane prima dell'arruolamento allo studio (esclusa terapia antivirale per epatite B o C).
• Neuropatia periferica preesistente di grado ≥ 2 secondo CTCAE versione 5.
• Versamenti pleurici, versamenti pericardici o ascite non controllati che sono clinicamente sintomatici. Sono consentiti partecipanti gestiti con cateteri a dimora (es. PleurX).
• Storia di polmonite non infettiva che richiede corticosteroidi sistemici, o malattia polmonare interstiziale attuale.
• Storia attuale o pregressa di malattia infiammatoria intestinale (es. malattia di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica).

• Malattia autoimmune o polmonare attiva che richiede terapia sistemica (es. con farmaci modificanti la malattia, prednisone >10 mg al giorno o equivalente, terapia immunosoppressiva) entro 2 anni prima dell'arruolamento, tuttavia saranno consentiti i seguenti:

  • È consentita la terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria).
  • È consentito l'uso intermittente di broncodilatatori, corticosteroidi inalati o iniezioni locali di corticosteroidi.
• Storia di malattie maggiori prima dell'arruolamento allo studio, specificamente:
• Angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione New York Heart Association [NYHA] ≥ grado 2) o malattia vascolare instabile (es. aneurisma aortico a rischio di rottura, malattia di Moyamoya) che ha richiesto ospedalizzazione entro 12 mesi prima dell'arruolamento allo studio, o altra compromissione cardiaca che può influenzare la valutazione della sicurezza del farmaco in studio (es. aritmie scarsamente controllate, ischemia miocardica).
• Storia di varici esofagee gastriche, ulcere gravi, ferite che non guariscono, fistola addominale, ascessi intra-addominali o sanguinamento gastrointestinale acuto entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Storia di qualsiasi evento tromboembolico arterioso di grado, evento tromboembolico venoso di Grado 3 e superiore come specificato nel National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, attacco ischemico transitorio, ictus cerebrovascolare, crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva entro 12 mesi prima dell'arruolamento.
• Esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Storia di perforazione del tratto gastrointestinale e/o fistola, storia di ostruzione gastrointestinale (inclusa ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale), resezione intestinale estesa (colectomia parziale o resezione estesa dell'intestino tenue) entro 6 mesi prima dell'arruolamento.

• L'imaging durante il periodo di screening mostra che il paziente ha:

  • Evidenza radiologicamente documentata di invasione di grossi vasi sanguigni o tumore che invade organi o strutture critici (es. cuore, trachea, esofago), o un rischio di formazione di fistola (come esofago-tracheale o esofago-pleurica) secondo l'opinione dello sperimentatore.
  • Evidenza radiografica di significativo rivestimento vascolare con restringimento del vaso o evidenza di cavitazione intratumorale o necrosi che, nel giudizio dello sperimentatore, comporterebbe un rischio sostanzialmente aumentato di sanguinamento.
• I pazienti infetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.
• Partecipanti con malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'adesione ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché l'ivonescimab è un agente antitumorale con potenziale effetto teratogeno o abortivo.
• Il partecipante sta allattando o pianifica di allattare durante lo studio.
• Allergia nota a qualsiasi componente di qualsiasi farmaco in studio.
• Storia nota di grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
• Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione (medica [inclusi eventi avversi da precedente terapia antitumorale, disturbi secondari al tumore], chirurgica o psichiatrica [incluso abuso di sostanze]), o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, potrebbe portare a un rischio medico più elevato e/o non è nel migliore interesse del partecipante partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.