IvoLoC-onderzoek: Een fase II-onderzoek naar de werkzaamheid van Ivonescimab bij gemetastaseerde endocriene refractaire HR-positieve HER2-negatieve of triple negatieve invasief lobulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• 18 jaar of ouder.
• Historisch bevestigd invasief lobulair carcinoom met negatieve E-cadherine-kleuring door IHC.
• Oestrogeenreceptor (ER) positief (>1%) of negatief, progesteronreceptor (PgR) positief of negatief, en HER2-negatief volgens HER2-testrichtlijnen van de American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists.
• Deelnemers moeten bereid zijn om biopsie te ondergaan zoals vereist door de studie als de tumor veilig toegankelijk is.
• Indien ER+, moet de deelnemer endocrien refractair zijn volgens de beoordeling van de behandelend oncoloog en moet ten minste één lijn endocriene therapie hebben gehad vóór inschrijving.

• Deelnemers die eerder chemotherapie, antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's), mTOR-remmer en/of PI3K hebben gekregen, komen in aanmerking.

  o Deelnemers mogen niet meer dan 2 chemotherapeutische middelen en/of ADC's hebben gekregen in de metastatische setting.

• Eastern Cooperative Oncology Group Performance status ≤ 1.
• Deelnemer heeft ofwel meetbare ziekte volgens response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) v1.1-criteria OF ten minste één overwegend lytische botlaesie moet aanwezig zijn.

• Voldoende orgaanfunctie:

  • Hematologie (geen bloedtransfusies of groeifactortherapie gebruikt binnen 7 dagen voor de screening CBC): i. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,0 × 109/L ii. Trombocytenaantal ≥ 100 × 109/L iii. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Nieren:
• Creatinineklaring (CrCL) ≥ 60 mL/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) waarde ≥60 mL/min met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking (aanpassing door BSA is niet vereist voor eGFR). CrCL of eGFR kan worden bepaald met behulp van de rekenmachine van de National Kidney Foundation-website (www.kidney.org).

• Eiwit in urine < 2+ of 24-uurs urine-eiwitkwantificering < 1,0 g

  • Lever:

    i. Totaal bilirubine (TBIL) in serum ≤ 1,5 × bovenlimiet normaal (ULN); Voor patiënten met levermetastasen of bevestigd/vermoed Gilbert-syndroom, TBIL ≤3 × ULN ii. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Voor deelnemers met levermetastasen, AST en ALT ≤ 5 × ULN

  • Stolling: protrombinetijd (PT) of internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, en partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (tenzij afwijkingen niet gerelateerd zijn aan coagulopathie of profylactische stolling). Dit geldt alleen voor patiënten die niet onder therapeutische antistolling staan. Deelnemers die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis gebruiken.
• Deelnemers met actieve hepatitis B moeten stabiele of dalende niveaus van hepatitis B-DNA hebben door polymerasekettingreactie (PCR) onder geschikte antivirale therapie met aanvaardbare verdraagbaarheid gedurende één maand vóór inschrijving in de studie.
• Alle deelnemers met actieve hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] antilichaam positief met HCV-RNA-niveaus boven de onderste detectielimiet) zijn uitgesloten.

• Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up hersenscan na centraal zenuwstelsel (CZS)-gerichte therapie geen aanwijzingen voor progressie vertoont en moeten gestopt zijn met corticosteroïden of onder fysiologische corticosteroidvervangingstherapie zijn (prednison ≤ 10 mg dagelijks of equivalent)

• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijk beloop of behandeling de veiligheids- of effectiviteitsbeoordeling van het onderzoeksregime niet verstoort, komen in aanmerking voor deze studie.

• De effecten van ivonescimab op de ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) vóór studie-inschrijving en gedurende de studiedeelname. (Verwijs naar Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke patiënten, tussen het begin van de menstruatie (al vanaf 8 jaar) en 55 jaar, tenzij de deelnemer een toepasselijke uitsluitingsfactor presenteert, die een van de volgende kan zijn:

  • Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden).
  • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie.
  • Ovariumfalen (Follikelstimulerend hormoon en oestradiol in menopauzale bereik, die Whole Pelvic Radiation Therapy hebben gekregen).
  • Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.
• Goedgekeurde methoden van anticonceptie zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (bijv. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), spiraaltje (IUD), tubaligatie of hysterectomie, Deelnemer/Partner post vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus spermacide. Niet deelnemen aan seksuele activiteit voor de totale duur van de studie en de drug washout periode is een aanvaardbare praktijk; echter periodieke onthouding, de ritmemethode en de terugtrekkingsmethode zijn geen aanvaardbare methoden van anticonceptie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren.
• WOCBP moet een negatieve urinetest voor zwangerschap hebben op de dag van de eerste dosis vóór dosering.
• WOCBP moet ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken gedurende de behandelingsduur van de studie en 30 dagen na de laatste dosis van de studiedeelname.
• Ongesteriliseerde mannelijke deelnemers die seks hebben met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd, of een zwangere of zogende partner moeten ermee instemmen barrière-anticonceptie (mannelijk condoom) te gebruiken gedurende de behandelingsperiode tot 30 dagen na de laatste dosis ivonescimab. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ervoor zorgen dat de vrouwelijke partner ermee instemt ten minste 1 vorm van hoogeffectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de behandelingsperiode tot 30 dagen na de laatste dosis ivonescimab
• Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijk informed consent-document te ondertekenen.

Exclusiecriteria:

Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken vóór inschrijving in de studie.

• Deelnemers die andere onderzoeksmiddelen ontvangen.
• Grote chirurgische ingrepen of ernstig trauma binnen 4 weken vóór de behandelstartdatum of plannen voor grote chirurgische ingrepen binnen 4 weken na de eerste dosis (zoals bepaald door de onderzoeker). Kleine lokale procedures (exclusief centrale veneuze katheterisatie en poortimplantatie) binnen 3 dagen vóór inschrijving.
• Deelnemers met symptomatische CZS-metastasen, CZS-metastasen met hemorragische kenmerken, CZS-metastase ≥ 1,5 cm, CZS-bestraling binnen 7 dagen vóór inschrijving, potentiële behoefte aan CZS-bestraling binnen de eerste cyclus, of leptomeningeale ziekte.

• Geschiedenis van bloedingneigingen of coagulopathie en/of klinisch significante bloedsymptomen of risico binnen 4 weken vóór inschrijving in de studie, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Klinisch significante bloeding (bijv. ophoesten van ≥0,5 theelepel vers bloed of kleine bloedstolsels). Korte of tijdelijke bloeding geassocieerd met diagnostische procedures (bijv. endoscopie of bronchoscopie) is toegestaan.
  • Neusbloeding/epistaxis (bloederige neusafscheiding is toegestaan)
  • Huidig gebruik van profylactische of volle dosis anticoagulantia of antiplaatjesmiddelen voor therapeutische doeleinden die niet stabiel zijn vóór inschrijving in de studie is niet toegestaan. Het gebruik van volle dosis anticoagulantia is toegestaan zolang de internationaal genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen therapeutische limieten is volgens de medische standaard van de inschrijvende instelling.
• Slecht gecontroleerde hypertensie met herhaalde systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg na orale antihypertensieve therapie
• Levend vaccin of levend verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór geplande inschrijving in de studie, of indien gepland om een levend vaccin of levend verzwakt vaccin te ontvangen tijdens de studieduur.

Geïnactiveerde vaccins zijn toegestaan.

• Ernstige infectie binnen 4 weken vóór inschrijving in de studie, inclusief maar niet beperkt tot comorbiditeiten die ziekenhuisopname vereisen, sepsis of ernstige longontsteking; actieve infectie (zoals bepaald door de onderzoeker) die systemische anti-infectieuze therapie vereist binnen 2 weken vóór inschrijving in de studie (exclusief antivirale therapie voor hepatitis B of C)
• Heeft pre-existente perifere neuropathie die ≥ Graad 2 is volgens CTCAE versie 5
• Ongereguleerde pleuravocht, pericardvocht of ascites die klinisch symptomatisch zijn.

Deelnemers die worden behandeld met inwendige katheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan.

• Geschiedenis van niet-infectieuze longontsteking die systemische corticosteroïden vereiste, of huidige interstitiële longziekte
• Actieve of eerdere geschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree)

• Actieve auto-immuun- of longziekte die systemische therapie vereist (bijv. met ziekte-modificerende geneesmiddelen, prednison >10 mg dagelijks of equivalent, immunosuppressieve therapie) binnen 2 jaar vóór inschrijving, echter het volgende zal worden toegestaan:

  • Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroidvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) is toegestaan.
  • Intermittent gebruik van bronchodilatatoren, geïnhaleerde corticosteroïden of lokale corticosteroidinjecties is toegestaan
• Geschiedenis van belangrijke ziekten vóór inschrijving in de studie, specifiek:
• Instabiele angina, myocardinfarct, congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] classificatie ≥ graad 2) of instabiele vaatziekte (bijv. aorta-aneurysma met risico op ruptuur, Moyamoya-ziekte) die ziekenhuisopname vereiste binnen 12 maanden vóór inschrijving in de studie, of andere cardiale beperking die de veiligheidsevaluatie van het studiegeneesmiddel kan beïnvloeden (bijv. slecht gecontroleerde aritmieën, myocardischemie)
• Geschiedenis van oesofageale maagvarices, ernstige zweren, wonden die niet genezen, abdominale fistel, intra-abdominale abcessen of acute gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór inschrijving
• Geschiedenis van arteriële trombo-embolische gebeurtenissen van elk grade, veneuze trombo-embolische gebeurtenissen van Graad 3 en hoger zoals gespecificeerd in National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident, hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie binnen 12 maanden vóór inschrijving.
• Acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte binnen 4 weken vóór inschrijving.
• Geschiedenis van perforatie van het maag-darmkanaal en/of fistel, geschiedenis van gastro-intestinale obstructie (inclusief incomplete darmobstructie die parenterale voeding vereist), uitgebreide darmresectie (partiële colectomie of uitgebreide dunne darmresectie) binnen 6 maanden vóór inschrijving.

• Beeldvorming tijdens de screeningsperiode toont aan dat de patiënt heeft:

  • Radiologisch gedocumenteerd bewijs van invasie van grote bloedvaten of tumor die kritieke organen of structuren binnendringt (bijv. hart, trachea, slokdarm), of een risico op fistelvorming (zoals oesofagotracheaal of oesofagopleuraal) volgens de mening van de onderzoeker.
  • Radiografisch bewijs van significante bloedvatomhulling met vernauwing van het vat of bewijs van intratumorale cavitatie of necrose die, naar het oordeel van de onderzoeker, een aanzienlijk verhoogd risico op bloeding zou vormen.
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten onder effectieve antiretrovirale therapie met ondetecteerbare virale load binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie.
• Deelnemers met psychiatrische aandoening/sociale situaties die de naleving van studievoorwaarden zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat ivonescimab een antikankermiddel is met potentieel voor teratogene of abortieve effecten.
• Deelnemer geeft borstvoeding of plant borstvoeding te geven tijdens de studie
• Bekende allergie voor enig onderdeel van enig studiegeneesmiddel
• Bekende geschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen
• Geschiedenis of huidig bewijs van enige aandoening (medisch [inclusief bijwerkingen van eerdere antikankertherapie, stoornissen secundair aan tumor], chirurgisch of psychiatrisch [inclusief middelenmisbruik]), of laboratoriumafwijking die de resultaten van de studie zou kunnen verwarren, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van de studie zou kunnen verstoren, zou kunnen leiden tot een hoger medisch risico en/of niet in het beste belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar de mening van de behandelend onderzoeker.