Исследование IvoLoC: Фаза II клинического исследования, оценивающая эффективность ивоносимаба при метастатическом эндокринно-рефрактерном HR-положительном HER2-отрицательном или тройном негативном инвазивном дольковом раке молочной железы

Критерии включения:

• Возраст 18 лет и старше.
• Исторически подтвержденный инвазивный дольковый рак с отрицательным окрашиванием на E-кадгерин по данным ИГХ.
• Положительный (>1%) или отрицательный рецептор эстрогена (ER), положительный или отрицательный рецептор прогестерона (PgR) и HER2-негативный согласно рекомендациям по тестированию HER2 Американского общества клинической онкологии/Колледжа американских патологов.
• Участники должны быть готовы пройти биопсию, если это требуется исследованием, при условии безопасной доступности опухоли.
• Если ER+, участник должен быть рефрактерным к эндокринной терапии по оценке лечащего онколога и получить как минимум одну линию эндокринной терапии до включения в исследование.

• Участники, получавшие ранее химиотерапию, конъюгаты антител с лекарственными средствами (ADC), ингибитор mTOR и/или PI3K, имеют право на участие.

  ○ Участники не должны были получать более 2 химиотерапевтических агентов и/или ADC в условиях метастатического заболевания.

• Статус работоспособности по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) ≤ 1.
• У участника должно быть либо измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1, либо должна присутствовать как минимум одна преимущественно литическая костная lesion.

• Адекватная функция органов:

  • Гематология (без переливания крови или терапии факторами роста в течение 7 дней до скринингового ОАК): i. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 × 10⁹/л ii. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л iii. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Почки:
• Клиренс креатинина (CrCL) ≥ 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин по уравнению сотрудничества по эпидемиологии хронической болезни почек (CKD-EPI) (коррекция по ППТ для рСКФ не требуется). CrCL или рСКФ могут быть определены с помощью калькулятора на сайте Национального фонда почек (www.kidney.org).

• Белок в моче < 2+ или количественное определение белка в суточной моче < 1,0 г

  • Печень:

    i. Общий билирубин сыворотки (ОБ) ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН); для пациентов с метастазами в печень или подтвержденным/подозреваемым синдромом Жильбера ОБ ≤ 3 × ВГН ii. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН; для участников с метастазами в печень АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН

  • Коагуляция: протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН и частичное протромбиновое время (ЧПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (если отклонения не связаны с коагулопатией или профилактической коагуляцией). Это относится только к пациентам, не получающим терапевтическую антикоагулянтную терапию. Участники, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, должны получать стабильную дозу.
• Участники с активным гепатитом B должны иметь стабильный или снижающийся уровень ДНК гепатита B по данным ПЦР на фоне соответствующей противовирусной терапии с приемлемой переносимостью в течение одного месяца до включения в исследование.
• Все участники с активным гепатитом C (положительные антитела к вирусу гепатита C [HCV] с уровнями РНК HCV выше нижнего предела обнаружения) исключаются.

• Участники с леченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если контрольная визуализация мозга после терапии, направленной на ЦНС, не показывает признаков прогрессирования, и они должны были прекратить прием кортикостероидов или получать физиологическую заместительную терапию кортикостероидами (преднизон

  ≤ 10 мг ежедневно или эквивалент).

• Участники с предшествующей или сопутствующей злокачественной опухолью, естественное течение или лечение которой не мешает оценке безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.

• Влияние ивонисимаба на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине женщины детородного потенциала (ЖДП) и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до начала исследования и на протяжении всего периода участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Это включает всех пациенток женского пола от начала менструаций (уже с 8 лет) и до 55 лет, если у участницы нет применимого исключающего фактора, которым может быть один из следующих:

  • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥ 12 последовательных месяцев).
  • Анамнез гистерэктомии или двусторонней сальпинго-офорэктомии.
  • Недостаточность яичников (ФСГ и эстрадиол в менопаузальном диапазоне, получавшие лучевую терапию на весь таз).
  • Анамнез двусторонней перевязки маточных труб или другой хирургической стерилизации.
• Одобренные методы контрацепции включают: Гормональная контрацепция (например, противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), Внутриматочная спираль (ВМС), Перевязка маточных труб или гистерэктомия, Участник/Партнер после вазэктомии, Имплантируемые или инъекционные контрацептивы, и презервативы со спермицидом. Воздержание от половой активности на весь период испытания и период выведения препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, ритмический метод и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• У ЖДП должен быть отрицательный тест на беременность по моче в день первой дозы до введения препарата.
• ЖДП должны согласиться использовать адекватную контрацепцию на протяжении всего периода исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Нестерилизованные участники мужского пола, имеющие половые контакты с партнершей детородного потенциала, беременной или кормящей партнершей, должны согласиться использовать барьерную контрацепцию (мужской презерватив) на протяжении всего периода лечения до 30 дней после последней дозы ивонисимаба. Пациенты мужского пола с партнершами детородного потенциала должны обеспечить, чтобы партнерша согласилась использовать как минимум 1 метод высокоэффективной контрацепции на протяжении всего периода лечения до 30 дней после последней дозы ивонисимаба.
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

Участники, получавшие химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование.

• Участники, получающие любые другие исследуемые агенты.
• Крупные хирургические процедуры или серьезная травма в течение 4 недель до даты начала лечения или планы на крупные хирургические процедуры в течение 4 недель после первой дозы (по определению исследователя). Незначительные локальные процедуры (исключая катетеризацию центральной вены и имплантацию порта) в течение 3 дней до включения.
• Участники с симптомными метастазами в ЦНС, метастазами в ЦНС с геморрагическими особенностями, метастазами в ЦНС ≥ 1,5 см, лучевой терапией ЦНС в течение 7 дней до включения, потенциальной необходимостью в лучевой терапии ЦНС в течение первого цикла или лептоменингеальной болезнью.

• Анамнез кровотечений или коагулопатии и/или клинически значимые симптомы кровотечения или риск в течение 4 недель до включения в исследование, включая, но не ограничиваясь:

  • Клинически значимое кровотечение (например, откашливание ≥0,5 чайной ложки свежей крови или небольших сгустков крови). Кратковременное или транзиторное кровотечение, связанное с диагностическими процедурами (например, эндоскопией или бронхоскопией), допускается.
  • Носовое кровотечение / эпистаксис (допускаются кровянистые выделения из носа)
  • Текущее использование профилактических или терапевтических антикоагулянтов в полной дозе или антиагрегантов в терапевтических целях, которые не стабильны до включения в исследование, не допускается. Использование антикоагулянтов в полной дозе разрешено при условии, что международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) находятся в терапевтических пределах согласно медицинскому стандарту учреждения, включающего пациента.
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия с повторяющимся систолическим артериальным давлением ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическим артериальным давлением ≥ 100 мм рт. ст. после пероральной антигипертензивной терапии.
• Живая вакцина или живая аттенуированная вакцина в течение 4 недель до планового включения в исследование или если запланирована вакцинация живой или живой аттенуированной вакциной в период исследования.

Инактивированные вакцины разрешены.

• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до включения в исследование, включая, но не ограничиваясь сопутствующими заболеваниями, требующими госпитализации, сепсисом или тяжелой пневмонией; активная инфекция (по определению исследователя), требующая системной противомикробной терапии в течение 2 недель до включения в исследование (исключая противовирусную терапию гепатита B или C).
• Имеется ранее существовавшая периферическая нейропатия степени ≥ 2 по CTCAE версии 5.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, клинически симптомные.

Участники, у которых установлены постоянные катетеры (например, PleurX), допускаются.

• Анамнез неинфекционной пневмонии, требующей системных кортикостероидов, или текущее интерстициальное заболевание легких.
• Активное или предшествующее воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея).

• Активное аутоиммунное или легочное заболевание, требующее системной терапии (например, болезнь-модифицирующими препаратами, преднизон >10 мг ежедневно или эквивалент, иммунодепрессантной терапией) в течение 2 лет до включения, однако следующие случаи разрешены:

  • Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) разрешена.
  • Разрешается интермиттирующее использование бронходилататоров, ингаляционных кортикостероидов или местных инъекций кортикостероидов.
• Анамнез серьезных заболеваний до включения в исследование, в частности:
• Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] ≥ II степени) или нестабильное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты с риском разрыва, болезнь Мойамойя), потребовавшее госпитализации в течение 12 месяцев до включения в исследование, или другое нарушение сердечной деятельности, которое может повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата (например, плохо контролируемые аритмии, ишемия миокарда).
• Анамнез варикозного расширения вен пищевода и желудка, тяжелых язв, незаживающих ран, абдоминальных свищей, внутрибрюшных абсцессов или острого желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до включения.
• Анамнез артериального тромбоэмболического события любой степени, венозного тромбоэмболического события степени 3 и выше, как указано в Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) 5.0 Национального института рака (NCI), транзиторной ишемической атаки, цереброваскулярного инсульта, гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии в течение 12 месяцев до включения.
• Обострение хронической обструктивной болезни легких в течение 4 недель до включения.
• Анамнез перфорации желудочно-кишечного тракта и/или свища, анамнез непроходимости желудочно-кишечного тракта (включая неполную кишечную непроходимость, требующую парентерального питания), обширной резекции кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки) в течение 6 месяцев до включения.

• Визуализация в период скрининга показывает, что у пациента имеется:

  • Рентгенологически документированные доказательства инвазии крупного кровеносного сосуда или опухоли, прорастающей в критические органы или структуры (например, сердце, трахею, пищевод), или, по мнению исследователя, риск образования свища (например, пищеводно-трахеального или пищеводно-плеврального).
  • Рентгенологические признаки значительного охвата крупного кровеносного сосуда с сужением просвета сосуда или признаки внутриопухолевой кавитации или некроза, которые, по мнению исследователя, представляют существенно повышенный риск кровотечения.
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом исследовании.
• Участники с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключаются из этого исследования, поскольку ивонисимаб является противоопухолевым агентом с потенциальным тератогенным или абортивным действием.
• Участница кормит грудью или планирует кормить грудью во время исследования.
• Известная аллергия на любой компонент любого исследуемого препарата.
• Известный анамнез тяжелой гиперчувствительности к другим моноклональным антителам.
• Анамнез или текущие доказательства любого состояния (медицинского [включая нежелательные явления от предыдущей противоопухолевой терапии, расстройства, вторичные по отношению к опухоли], хирургического или психиатрического [включая злоупотребление психоактивными веществами]) или лабораторной аномалии, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего срока исследования, могут привести к повышенному медицинскому риску и/или не в интересах участника принимать участие, по мнению лечащего исследователя.