IvoLoC Trial: Um Estudo de Fase II a Avaliar a Eficácia do Ivonescimab no Carcinoma Lobular Invasivo Metastático HR-positivo HER2-negativo ou Triplo Negativo Refratário à Terapia Endócrina

Critérios de Inclusão:

• 18 anos de idade ou mais.
• Cancro lobular invasivo historicamente confirmado com coloração E-caderina negativa por IHC.
• Recetor de estrogénio (ER) positivo (>1%) ou negativo, recetor de progesterona (PgR) positivo ou negativo, e HER2-negativo de acordo com as diretrizes de teste HER2 da Sociedade Americana de Oncologia Clínica/Colégio de Patologistas Americanos.
• Os participantes devem estar dispostos a realizar biópsia conforme exigido pelo estudo se o tumor for seguramente acessível.
• Se ER+, o participante deve ser refratário à terapia endócrina de acordo com a avaliação do oncologista tratante e ter sido exposto a pelo menos uma linha de terapia endócrina antes da inscrição.

• Participantes que receberam quimioterapia prévia, conjugados anticorpo-fármaco (ADCs), inibidor de mTOR e/ou PI3K são elegíveis.

  o Os participantes não devem ter recebido mais de 2 agentes quimioterapêuticos e/ou ADCs no contexto metastático.

• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
• O participante tem doença mensurável de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) v1.1 OU deve estar presente pelo menos uma lesão óssea predominantemente lítica.

• Função Orgânica Adequada:

  • Hematologia (sem transfusões de sangue ou terapia com fatores de crescimento utilizados nos 7 dias anteriores ao hemograma de rastreio): i. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 109/L ii. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L iii. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Rins:
• Clearance de creatinina (CrCL) ≥ 60 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥60 mL/min usando a equação da Colaboração de Epidemiologia da Doença Renal Crónica (CKD-EPI) (não é necessário ajuste por ASC para eGFR). CrCL ou eGFR pode ser determinado usando a calculadora do site da Fundação Nacional do Rim (www.kidney.org).

• Proteína urinária < 2+ ou quantificação de proteína urinária de 24 horas < 1,0 g

  • Fígado:

    i. Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN); Para doentes com metástases hepáticas ou síndrome de Gilbert confirmada/suspeita, TBIL ≤3 × ULN ii. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Para participantes com metástases hepáticas, AST e ALT ≤ 5 × ULN

  • Coagulação: tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN, e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (a menos que as anormalidades não estejam relacionadas com coagulopatia ou coagulação profilática). Isto aplica-se apenas a doentes que não estão sob anticoagulação terapêutica. Participantes a receber anticoagulação terapêutica devem estar com uma dose estável.
• Participantes com hepatite B ativa são obrigados a ter níveis estáveis ou decrescentes de DNA da hepatite B por reação em cadeia da polimerase (PCR) sob terapia antiviral apropriada com tolerabilidade aceitável durante um mês antes da inscrição no estudo.
• Todos os participantes com hepatite C ativa (anticorpo do vírus da hepatite C [HCV] positivo com níveis de RNA do HCV acima do limite inferior de deteção) são excluídos.

• Participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão e devem ter interrompido corticosteroides ou estar em terapia de reposição de corticosteroides fisiológica (prednisona ≤ 10 mg diários ou equivalente)

• Participantes com uma neoplasia prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não interfere com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio.

• Os efeitos do ivonescimab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres em idade fértil (WOCBP) e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a duração da participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as doentes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a participante apresente um fator de exclusão aplicável que pode ser um dos seguintes:

  • Pós-menopausa (sem menstruação durante 12 ou mais meses consecutivos).
  • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
  • Falência ovárica (Hormona Estimulante do Folículo e Estradiol em intervalo menopáusico, que receberam Radioterapia Pélvica Total).
  • História de laqueação tubária bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.
• Métodos aprovados de contraceção são os seguintes: Contraceção hormonal (ou seja, pílulas contracetivas, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), Dispositivo intrauterino (DIU), Laqueação tubária ou histerectomia, Participante/Parceiro pós-vasectomia, Implantáveis ou injetáveis. contracetivos, e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante a duração total do ensaio e do período de eliminação do fármaco é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de retirada não são métodos aceitáveis de contraceção. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro está a participar neste estudo, deve informar o seu médico tratante imediatamente.
• WOCBP deve ter um teste de gravidez de urina negativo no dia da primeira dose antes da administração.
• WOCBP deve concordar em usar contraceção adequada durante a duração do tratamento do estudo e 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Participantes do sexo masculino não esterilizados que tenham relações sexuais com uma parceira em idade fértil, ou uma parceira grávida ou a amamentar devem concordar em usar contraceção de barreira (preservativo masculino) durante o período de tratamento até 30 dias após a última dose de ivonescimab. Doentes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem fazer com que a parceira concorde em usar pelo menos 1 forma de contraceção altamente eficaz durante o período de tratamento até 30 dias após a última dose de ivonescimab
• Capacidade de compreender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

Participantes que realizaram quimioterapia ou radioterapia nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo.

• Participantes que estão a receber quaisquer outros agentes investigacionais.
• Procedimentos cirúrgicos maiores ou trauma grave dentro de 4 semanas antes da data de início do tratamento ou planos para procedimentos cirúrgicos maiores dentro de 4 semanas após a primeira dose (conforme determinado pelo investigador). Procedimentos locais menores (excluindo cateterização venosa central e implantação de porta) dentro de 3 dias antes da inscrição.
• Participantes com metástases sintomáticas do SNC, metástases do SNC com características hemorrágicas, metástase do SNC ≥ 1,5 cm, radiação do SNC dentro de 7 dias antes da inscrição, necessidade potencial de radiação do SNC dentro do primeiro ciclo, ou doença leptomeníngea.

• História de tendências hemorrágicas ou coagulopatia e/ou sintomas de sangramento clinicamente significativos ou risco dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo, incluindo mas não limitado a:

  • Sangramento clinicamente significativo (por exemplo, tossir ≥0,5 colher de chá de sangue fresco ou pequenos coágulos sanguíneos). É permitido sangramento breve ou transitório associado a procedimentos diagnósticos (por exemplo, endoscopia ou broncoscopia).
  • Sangramento nasal/epistaxe (secreção nasal sanguinolenta é permitida)
  • Não é permitido o uso atual de anticoagulantes ou agentes antiplaquetários em dose profilática ou completa para fins terapêuticos que não esteja estável antes da inscrição no estudo. O uso de anticoagulantes em dose completa é permitido desde que a razão normalizada internacional (INR) ou o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) estejam dentro dos limites terapêuticos de acordo com o padrão médico da instituição de inscrição.
• Hipertensão mal controlada com pressão arterial sistólica repetida ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg após terapia anti-hipertensiva oral
• Vacina viva ou vacina atenuada viva dentro de 4 semanas antes da inscrição planeada no estudo, ou se programado para receber uma vacina viva ou atenuada viva durante o período do estudo. Vacinas inativadas são permitidas.

• Infeção grave dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo, incluindo mas não limitado a comorbilidades que requerem hospitalização, sépsis ou pneumonia grave; infeção ativa (conforme determinado pelo investigador) que requer terapia anti-infecciosa sistémica dentro de 2 semanas antes da inscrição no estudo (excluindo terapia antiviral para hepatite B ou C)
• Tem neuropatia periférica pré-existente que é ≥ Grau 2 por CTCAE versão 5
• Derrames pleurais, derrames pericárdicos ou ascite não controlados que sejam clinicamente sintomáticos. Participantes tratados com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX) são permitidos.

• História de pneumonia não infecciosa que requer corticosteroides sistémicos, ou doença pulmonar intersticial atual
• Doença inflamatória intestinal ativa ou história prévia (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarreia crónica)

• Doença autoimune ou pulmonar ativa que requer terapia sistémica (por exemplo, com fármacos modificadores da doença, prednisona >10 mg diários ou equivalente, terapia imunossupressora) dentro de 2 anos antes da inscrição, no entanto o seguinte será permitido:

  • Terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição de corticosteroides fisiológica para insuficiência adrenal ou pituitária) é permitida.
  • O uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inalados ou injeções locais de corticosteroides é permitido
• História de doenças maiores antes da inscrição no estudo, especificamente:
• Angina instável, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (classificação da Associação de Nova Iorque [NYHA] ≥ grau 2) ou doença vascular instável (por exemplo, aneurisma da aorta em risco de rutura, doença de Moyamoya) que necessitou de hospitalização dentro de 12 meses antes da inscrição no estudo, ou outro comprometimento cardíaco que possa afetar a avaliação de segurança do fármaco do estudo (por exemplo, arritmias mal controladas, isquemia miocárdica)
• História de varizes esofagogástricas, úlceras graves, feridas que não cicatrizam, fístula abdominal, abcessos intra-abdominais ou hemorragia gastrointestinal aguda dentro de 6 meses antes da inscrição
• História de qualquer evento tromboembólico arterial de qualquer grau, evento tromboembólico venoso de Grau 3 e acima conforme especificado nos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0 do Instituto Nacional do Cancro (NCI), ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva dentro de 12 meses antes da inscrição.
• Exacerbação aguda da doença pulmonar obstrutiva crónica dentro de 4 semanas antes da inscrição.
• História de perfuração do trato gastrointestinal e/ou fístula, história de obstrução gastrointestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta que requer nutrição parenteral), ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado) dentro de 6 meses antes da inscrição.

• Imagiologia durante o período de rastreio mostra que o doente tem:

  • Evidência documentada radiologicamente de invasão de vasos sanguíneos maiores ou tumor a invadir órgãos ou estruturas críticas (por exemplo, coração, traqueia, esófago), ou risco de formação de fístula (como esofagotraqueal ou esofagopleural) na opinião do investigador.
  • Evidência radiográfica de envolvimento significativo de vasos sanguíneos com estreitamento do vaso ou evidência de cavitação intratumoral ou necrose que, no julgamento do investigador, representaria um risco substancialmente aumentado de sangramento.
• Doentes infetados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetetável dentro de 6 meses são elegíveis para este ensaio.
• Participantes com doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o ivonescimab é um agente anticancro com potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos.
• Participante está a amamentar ou planeia amamentar durante o estudo
• Alergia conhecida a qualquer componente de qualquer fármaco do estudo
• História conhecida de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais
• História ou evidência atual de qualquer condição (médica [incluindo eventos adversos de terapia anticancro prévia, distúrbios secundários ao tumor], cirúrgica ou psiquiátrica [incluindo abuso de substâncias]), ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do participante durante toda a duração do estudo, possa levar a um risco médico mais elevado e/ou não esteja no melhor interesse do participante participar, na opinião do investigador tratante.