IvoLoC-studien: En fas II-studie som utvärderar effektiviteten av Ivonescimab vid metastatisk endokrin refraktär HR-positiv HER2-negativ eller trippelnegativ invasiv lobulär karcinom

Inklusionskriterier:

• 18 år eller äldre.
• Historiskt bekräftad invasiv lobulär cancer med negativ E-cadherin-färgning med IHC.
• Östrogenreceptor (ER) positiv (>1%) eller negativ, progesteronreceptor (PgR) positiv eller negativ, och HER2-negativ enligt HER2-testningsriktlinjer från American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists.
• Deltagare måste vara villiga att genomgå biopsi som krävs av studien om tumören är säkert tillgänglig.
• Om ER-positiv måste deltagaren vara endokrinrefraktär enligt behandlande onkologs bedömning och ha exponerats för minst en linje endokrin terapi före inkludering.

• Deltagare som fått tidigare kemoterapi, antikropp-läkemedelskonjugat (ADC), mTOR-hämmare och/eller PI3K är berättigade.

  o Deltagare bör inte ha fått mer än 2 kemoterapeutiska läkemedel och/eller ADC i metastatisk setting.

• Eastern Cooperative Oncology Group Performance status ≤ 1.
• Deltagare har antingen mätbar sjukdom enligt responsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) v1.1-kriterier ELLER minst en övervägande lytisk benlesion måste finnas.

• Tillräcklig organfunktion:

  • Hematologi (inga blodtransfusioner eller tillväxtfaktorterapi använd inom 7 dagar före screening CBC): i. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L ii. Trombocyttal ≥ 100 × 10⁹/L iii. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Njurar:
• Kreatininclearance (CrCL) ≥ 60 mL/min med Cockcroft-Gault formeln eller uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) värde ≥60 mL/min med Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ekvation (justering med BSA krävs inte för eGFR). CrCL eller eGFR kan bestämmas med kalkylatorn från National Kidney Foundation hemsida (www.kidney.org).

• Urinprotein < 2+ eller 24-timmars urinproteinkvantifiering < 1,0 g

  • Lever:

    i. Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN); För patienter med levermetastaser eller bekräftad/misstänkt Gilberts syndrom, TBIL ≤3 × ULN ii. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN; För deltagare med levermetastaser, AST och ALT ≤ 5 × ULN

  • Koagulation: protrombin tid (PT) eller internationalt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN, och partiell protrombin tid (PTT) eller aktiverad partiell tromboplastin tid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (om inte avvikelser är orelaterade till koagulopati eller profylaktisk koagulation). Detta gäller endast för patienter som inte är på terapeutisk antikoagulering. Deltagare som får terapeutisk antikoagulering bör vara på stabil dos.
• Deltagare med aktiv hepatit B måste ha stabila eller sjunkande nivåer av hepatit B DNA med polymeraskedjereaktion (PCR) på lämplig antiviral terapi med acceptabel tolerabilitet i en månad före inkludering i studien.
• Alla deltagare med aktiv hepatit C (hepatit C-virus [HCV] antikropp positiv med HCV RNA-nivåer över nedre detektionsgräns) är uteslutna.

• Deltagare med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljningshjärnavbildning efter CNS-riktad terapi visar inga tecken på progression och måste ha avslutat kortikosteroider eller vara på fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi (prednison

  ≤ 10 mg dagligen eller ekvivalent)

• Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga förlopp eller behandling inte stör säkerhets- eller effektutvärderingen av det undersökta schemat är berättigade för denna studie.

• Effekterna av ivonescimab på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP) och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för födelsekontroll; avhållsamhet) före studieinträde och under hela studiedeltagandet. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Detta inkluderar alla kvinnliga patienter, mellan början av mens (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år om inte deltagaren har en tillämplig uteslutningsfaktor som kan vara en av följande:

  • Postmenopaus (ingen mens under 12 eller fler på varandra följande månader).
  • Anamnes på hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
  • Ovariell svikt (FSH och östradiol i menopausalt intervall, som har fått hela bäckenets strålterapi).
  • Anamnes på bilateral tubligering eller annan kirurgisk sterilisationsprocedur.
• Godkända metoder för födelsekontroll är följande: Hormonell preventivmedel (dvs p-piller, injektion, implantat, transdermal plåster, vaginal ring), intrauterin spiral (IUD), tubligering eller hysterektomi, Deltagare/Partner post vasektomi, Implanterbara eller injicerbara preventivmedel och kondomer plus spermicid. Att inte delta i sexuell aktivitet under hela studiens varaktighet och läkemedlets utspolningsperiod är en acceptabel praxis; dock är periodisk avhållsamhet, rytmmetoden och samlag avbrott inte acceptabla metoder för födelsekontroll. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon informera sin behandlande läkare omedelbart.
• WOCBP måste ha ett negativt urin graviditetstest på dagen för första dos före dosering.
• WOCBP måste samtycka till att använda adekvat preventivmedel under hela studiebehandlingens varaktighet och 30 dagar efter sista dos av studiebehandling.
• Osteriliserade manliga deltagare som har sex med en kvinnlig partner i barnafödande ålder, eller en gravid eller ammande partner måste samtycka till att använda barriärpreventivmedel (manlig kondom) under hela behandlingsperioden tills 30 dagar efter sista dos av ivonescimab. Manliga patienter med kvinnliga partners i barnafödande ålder måste få den kvinnliga partnern att samtycka till att använda minst 1 form av mycket effektivt preventivmedel under hela behandlingsperioden tills 30 dagar efter sista dos av ivonescimab
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument.

Exklusionskriterier:

Deltagare som har fått kemoterapi eller strålterapi inom 4 veckor före inkludering i studien.

• Deltagare som får några andra undersökta läkemedel.
• Större kirurgiska ingrepp eller allvarligt trauma inom 4 veckor före behandlingsstartdatum eller planer på större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor efter första dosen (som bedöms av utredaren). Mindre lokala procedurer (exklusive central venkateterisering och portimplantation) inom 3 dagar före inkludering.
• Deltagare med symptomatiska CNS-metastaser, CNS-metastaser med hemorragiska drag, CNS-metastas ≥ 1,5 cm, CNS-strålning inom 7 dagar före inkludering potentiellt behov av CNS-strålning under första cykeln, eller leptomeningeal sjukdom.

• Anamnes på blödningstendenser eller koagulopati och/eller kliniskt signifikanta blödningssymptom eller risk inom 4 veckor före inkludering i studien, inklusive men inte begränsat till:

  • Kliniskt signifikant blödning (t.ex. hosta upp ≥0,5 tesked färskt blod eller små blodproppar). Kort eller övergående blödning associerad med diagnostiska procedurer (t.ex. endoskopi eller bronkoskopi) är tillåten.
  • Näsblod/epistaxis (blodig näsavsöndring är tillåten)
  • Nuvarande användning av profylaktiska eller fulla doser antikoagulantia eller antiplatelet-agenter för terapeutiska ändamål som inte är stabil före inkludering i studien är inte tillåten. Användning av fulla doser antikoagulantia är tillåten så länge internationalt normaliserat förhållande (INR) eller aktiverad partiell tromboplastin tid (aPTT) är inom terapeutiska gränser enligt inkluderande institutionens medicinska standard.
• Dåligt kontrollerad hypertoni med upprepat systoliskt blodtryck ≥ 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg efter oral antihypertensiv terapi
• Levande vaccin eller levande attenuerat vaccin inom 4 veckor före planerad inkludering i studien, eller om schemalagd att få levande vaccin eller levande attenuerat vaccin under studieperioden.

Inaktiverade vacciner är tillåtna.

• Svår infektion inom 4 veckor före inkludering i studien, inklusive men inte begränsat till komorbiditeter som kräver sjukhusvård, sepsis eller svår pneumoni; aktiv infektion (som bedöms av utredaren) som kräver systemisk antiinfektiv terapi inom 2 veckor före inkludering i studien (exklusive antiviral terapi för hepatit B eller C)
• Har förutvarande perifer neuropati som är ≥ Grad 2 enligt CTCAE version 5
• Okontrollerade pleuraeffusioner, perikardialeffusioner eller ascites som är kliniskt symptomatiska.

Deltagare som hanteras med inopererade katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna.

• Anamnes på icke-infektiös pneumoni som krävt systemiska kortikosteroider, eller nuvarande interstitiell lungsjukdom
• Aktiv eller tidigare anamnes på inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller kronisk diarré)

• Aktiv autoimmun eller lungsjukdom som kräver systemisk terapi (t.ex. med sjukdomsmodifierande läkemedel, prednison >10 mg dagligen eller ekvivalent, immunosuppressiv terapi) inom 2 år före inkludering, dock följande kommer att tillåtas:

  • Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysbrist) är tillåten.
  • Intermittent användning av bronkdilatorer, inhalerade kortikosteroider eller lokala kortikosteroidinjektioner är tillåten
• Anamnes på större sjukdomar före inkludering i studien, specifikt:
• Instabil angina, hjärtinfarkt, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klassificering ≥ grad 2) eller instabil kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm med rupturrisk, Moyamoya sjukdom) som krävt sjukhusvård inom 12 månader före inkludering i studien, eller annan kardiell funktionsnedsättning som kan påverka säkerhetsutvärderingen av studieläkemedlet (t.ex. dåligt kontrollerade arytmier, myokardischemi)
• Anamnes på esofageala gastriska varicer, svåra sår, sår som inte läker, abdominal fistel, intraabdominella abscesser eller akut gastrointestinal blödning inom 6 månader före inkludering
• Anamnes på någon grad av arteriell tromboembolisk händelse, venös tromboembolisk händelse av Grad 3 och högre som specificeras i National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, transient ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka, hyperton kris eller hyperton encefalopati inom 12 månader före inkludering.
• Akut försämring av kroniskt obstruktiv lungsjukdom inom 4 veckor före inkludering.
• Anamnes på perforation av gastrointestinalkanalen och/eller fistel, anamnes på gastrointestinal obstruktion (inklusive ofullständig tarmobstruktion som kräver parenteral nutrition), omfattande tarmresektion (partiell kolektomi eller omfattande tunntarmsresektion) inom 6 månader före inkludering.

• Avbildning under screeningsperioden visar att patienten har:

  • Radiologiskt dokumenterad evidens för stor blodkärlsinvasion eller tumör som invaderar kritiska organ eller strukturer (t.ex. hjärta, trachea, esofagus), eller en risk för fistelbildning (såsom esofagotracheal eller esofagopleural) enligt utredarens åsikt.
  • Radiografisk evidens för signifikant blodkärlsomfattning med förträngning av kärlet eller evidens för intratumoral kavitation eller nekros som, enligt utredarens bedömning, skulle innebära en väsentligt förhöjd risk för blödning.
• HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar viral last inom 6 månader är berättigade för denna studie.
• Deltagare med psykisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studie krav.
• Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom ivonescimab är ett antikancerläkemedel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter.
• Deltagare ammar eller planerar att amma under studien
• Känd allergi mot någon komponent i något studieläkemedel
• Känd anamnes på svår överkänslighet mot andra monoklonala antikroppar
• Anamnes eller nuvarande evidens för något tillstånd (medicinskt [inklusive biverkningar från tidigare antikancerterapi, störningar sekundära till tumör], kirurgiskt eller psykiatriskt [inklusive substansmissbruk]), eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, kan leda till högre medicinsk risk och/eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt behandlande utredarens åsikt.