IvoLoC Trial : Un essai de phase II évaluant l'efficacité de l'ivonescimab dans le carcinome lobulaire invasif métastatique réfractaire endocrinien HR-positif HER2-négatif ou triple négatif

Critères d'inclusion :

• Âge de 18 ans ou plus.
• Cancer lobulaire invasif confirmé historiquement avec coloration négative de l'E-cadhérine par IHC.
• Récepteurs aux œstrogènes (ER) positifs (>1 %) ou négatifs, récepteurs à la progestérone (PgR) positifs ou négatifs, et HER2-négatif selon les directives de test HER2 de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists.
• Les participants doivent être disposés à subir une biopsie selon les exigences de l'étude si la tumeur est accessible en toute sécurité.
• Si ER+, le participant doit être réfractaire à l'endocrinothérapie selon l'évaluation de l'oncologue traitant et avoir été exposé à au moins une ligne de traitement endocrinien avant l'inclusion.

• Les participants ayant reçu une chimiothérapie antérieure, des conjugués anticorps-médicament (ADC), un inhibiteur de mTOR et/ou de PI3K sont éligibles.

  o Les participants ne doivent pas avoir reçu plus de 2 agents chimiothérapeutiques et/ou ADC dans le cadre métastatique.

• Statut performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
• Le participant présente soit une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1, soit au moins une lésion osseuse principalement lyitique.

• Fonction organique adéquate :

  • Hématologie (sans transfusion sanguine ou facteur de croissance dans les 7 jours précédant la NFS de dépistage) : i. Numération neutrophile absolue (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L ii. Plaquettes ≥ 100 × 10⁹/L iii. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Reins :
• Clairance de la créatinine (CrCL) ≥ 60 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 60 mL/min selon l'équation CKD-EPI (l'ajustement par surface corporelle n'est pas requis pour l'eGFR). La CrCL ou l'eGFR peut être déterminée à l'aide du calculateur du site web de la National Kidney Foundation (www.kidney.org).

• Protéinurie < 2+ ou quantification des protéines urinaires sur 24 heures < 1,0 g

  • Foie :

    i. Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN) ; pour les patients avec métastases hépatiques ou syndrome de Gilbert confirmé/suspecté, TBIL ≤ 3 × ULN ii. ASAT et ALAT ≤ 2,5 × ULN ; pour les participants avec métastases hépatiques, ASAT et ALAT ≤ 5 × ULN

  • Coagulation : temps de prothrombine (TP) ou INR ≤ 1,5 × ULN, et TPP ou TCA ≤ 1,5 × ULN (sauf si les anomalies ne sont pas liées à une coagulopathie ou une coagulation prophylactique). Ceci s'applique uniquement aux patients ne suivant pas d'anticoagulation thérapeutique. Les participants sous anticoagulation thérapeutique doivent avoir une dose stable.
• Les participants avec une hépatite B active doivent avoir des taux d'ADN du VHB stables ou décroissants par PCR sous antiviraux appropriés avec une tolérance acceptable pendant un mois avant l'inclusion.
• Tous les participants avec une hépatite C active (anticorps VHC positif avec ARN du VHC au-dessus de la limite de détection) sont exclus.

• Les participants avec des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après traitement dirigé vers le SNC ne montre pas de progression et doivent avoir arrêté les corticostéroïdes ou être sous traitement de remplacement physiologique (prednisone ≤ 10 mg quotidien ou équivalent).

• Les participants avec un antécédent ou une tumeur maligne concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'interfère pas avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime investigational sont éligibles.

• Les effets de l'ivonescimab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (FEC) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant sa durée. (Référer à la politique d'évaluation de grossesse MD Anderson # CLN1114). Ceci inclut toutes les patientes entre les premières règles (dès 8 ans) et 55 ans, sauf si le participant présente un facteur d'exclusion applicable tel que :

  • Post-ménopausée (pas de règles depuis ≥ 12 mois consécutifs).
  • Antécédent d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
  • Insuffisance ovarienne (FSH et œstradiol dans les valeurs ménopausiques, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).
  • Antécédent de ligature des trompes ou autre stérilisation chirurgicale.
• Les méthodes de contraception approuvées sont : contraception hormonale (pilule, injection, implant, patch, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, vasectomie du participant/partenaire, contraceptifs implantables ou injectables, et préservatifs avec spermicide. L'abstinence sexuelle pendant toute la durée de l'étude et la période de washout est acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et le retrait ne sont pas acceptables. Si une femme devient enceinte ou soupçonne une grossesse pendant sa participation ou celle de son partenaire, elle doit informer son médecin traitant immédiatement.
• Les FEC doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif le jour de la première dose avant administration.
• Les FEC doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant le traitement et 30 jours après la dernière dose.
• Les participants masculins non stérilisés ayant des rapports avec une partenaire en âge de procréer, ou une partenaire enceinte ou allaitante, doivent accepter d'utiliser une contraception barrière (préservatif masculin) pendant le traitement jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'ivonescimab. Les patients masculins avec des partenaires en âge de procréer doivent que leur partenaire utilise au moins 1 méthode hautement efficace pendant le traitement jusqu'à 30 jours après la dernière dose.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un formulaire de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

Participants ayant reçu une chimiothérapie ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude.

• Participants recevant d'autres agents investigational.
• Interventions chirurgicales majeures ou traumatisme grave dans les 4 semaines avant le début du traitement ou planification d'une intervention majeure dans les 4 semaines après la première dose (selon l'investigateur). Interventions locales mineures (excluant cathétérisme veineux central et implantation de port) dans les 3 jours avant l'inclusion.
• Participants avec métastases SNC symptomatiques, métastases SNC avec caractéristiques hémorragiques, métastase SNC ≥ 1,5 cm, radiothérapie SNC dans les 7 jours avant l'inclusion, besoin potentiel de radiothérapie SNC pendant le premier cycle, ou maladie leptoméningée.

• Antécédent de tendances hémorragiques ou coagulopathie et/ou symptômes hémorragiques cliniquement significatifs ou risque dans les 4 semaines avant l'inclusion, incluant mais non limité à :

  • Saignement cliniquement significatif (ex. hémoptysie ≥ 0,5 cuillère à café de sang frais ou petits caillots). Saignement bref ou transitoire lié à des procédures diagnostiques (ex. endoscopie ou bronchoscopie) est permis.
  • Épistaxis (écoulement nasal sanglant autorisé).
  • L'utilisation prophylactique ou à dose thérapeutique d'anticoagulants ou d'antiagrégants plaquettaires non stabilisée avant l'inclusion n'est pas autorisée. L'utilisation d'anticoagulants à dose thérapeutique est permise si l'INR ou le TCA est dans les limites thérapeutiques selon les standards médicaux de l'institution.
• Hypertension mal contrôlée avec pression systolique répétée ≥ 150 mmHg ou diastolique ≥ 100 mmHg sous traitement oral.
• Vaccin vivant ou atténué dans les 4 semaines avant l'inclusion prévue, ou planification de recevoir un tel vaccin pendant l'étude. Les vaccins inactivés sont permis.
• Infection sévère dans les 4 semaines avant l'inclusion, incluant comorbidités nécessitant une hospitalisation, sepsis, ou pneumonie sévère ; infection active (selon l'investigateur) nécessitant un traitement anti-infectieux systémique dans les 2 semaines avant l'inclusion (excluant traitement antiviral pour hépatite B ou C).
• Neuropathie périphérique préexistante de grade ≥ 2 selon CTCAE v5.
• Épanchements pleuraux, péricardiques ou ascite non contrôlés et cliniquement symptomatiques. Les participants gérés avec cathéters à demeure (ex. PleurX) sont autorisés.
• Antécédent de pneumonie non infectieuse nécessitant des corticostéroïdes systémiques, ou maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
• Maladie inflammatoire intestinale active ou antérieure (ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, ou diarrhée chronique).

• Maladie auto-immune ou pulmonaire active nécessitant un traitement systémique (ex. médicaments modificateurs de maladie, prednisone >10 mg quotidien ou équivalent, immunosuppresseurs) dans les 2 ans avant l'inclusion, cependant les éléments suivants sont autorisés :

  • Traitement de remplacement (ex. thyroxine, insuline, ou corticostéroïdes physiologiques pour insuffisance surrénale ou hypophysaire) est permis.
  • Utilisation intermittente de bronchodilatateurs, corticostéroïdes inhalés, ou injections locales de corticostéroïdes est permise.
• Antécédent de maladies majeures avant l'inclusion, spécifiquement :
• Angor instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque (classification NYHA ≥ grade 2) ou maladie vasculaire instable (ex. anévrisme aortique à risque de rupture, maladie de Moyamoya) ayant nécessité une hospitalisation dans les 12 mois avant l'inclusion, ou autre trouble cardiaque pouvant affecter l'évaluation de sécurité du médicament (ex. arythmies mal contrôlées, ischémie myocardique).
• Antécédent de varices œsogastriques, ulcères sévères, plaies ne cicatrisant pas, fistule abdominale, abcès intra-abdominaux, ou saignement gastro-intestinal aigu dans les 6 mois avant l'inclusion.
• Antécédent d'événement thromboembolique artériel de tout grade, événement thromboembolique veineux de grade 3 et plus selon CTCAE 5.0 du NCI, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, crise hypertensive, ou encéphalopathie hypertensive dans les 12 mois avant l'inclusion.
• Exacerbation aiguë de bronchopneumopathie chronique obstructive dans les 4 semaines avant l'inclusion.
• Antécédent de perforation gastro-intestinale et/ou fistule, antécédent d'obstruction gastro-intestinale (incluant obstruction intestinale incomplète nécessitant nutrition parentérale), résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l'intestin grêle) dans les 6 mois avant l'inclusion.

• L'imagerie pendant la période de dépistage montre que le patient a :

  • Preuve radiologique d'envahissement d'un vaisseau sanguin majeur ou de la tumeur envahissant des organes ou structures critiques (ex. cœur, trachée, œsophage), ou un risque de formation de fistule (ex. œsophago-trachéale ou œsophago-pleurale) selon l'investigateur.
  • Preuve radiographique d'envahissement vasculaire significatif avec rétrécissement du vaisseau ou preuve de cavitation ou nécrose intratumorale qui, selon l'investigateur, présenterait un risque accru de saignement.
• Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec charge virale indétectable depuis 6 mois sont éligibles.
• Participants avec des troubles psychiatriques/situations sociales limitant la compliance aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues car l'ivonescimab est un agent anticancéreux avec un potentiel tératogène ou abortif.
• Le participant allaite ou prévoit d'allaiter pendant l'étude.
• Allergie connue à un composant du médicament de l'étude.
• Antécédent connu d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux.
• Antécédent ou preuve actuelle de toute condition (médicale [incluant effets indésirables de traitements anticancéreux antérieurs, troubles secondaires à la tumeur], chirurgicale ou psychiatrique [incluant abus de substances]), ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pour toute la durée de l'étude, pourrait entraîner un risque médical plus élevé et/ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant de participer, selon l'investigateur traitant.