IvoLoC-studiet: En fase II-studie som evaluerer effektiviteten av Ivonescimab ved metastatisk endokrinrefraktær HR-positiv HER2-negativ eller trippelnegativ invasiv lobulær karsinom

Inklusjonskriterier:

• 18 år eller eldre.
• Historisk bekreftet invasiv lobulær kreft med negativ E-cadherin-farging ved IHC.
• Østrogenreseptor (ER) positiv (>1%) eller negativ, progesteronreseptor (PgR) positiv eller negativ, og HER2-negativ i henhold til HER2-testretningslinjer fra American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists.
• Deltakere må være villige til å gjennomgå biopsi som kreves av studien hvis svulsten er trygt tilgjengelig.
• Hvis ER+, må deltakeren være endokrinrefraktær etter behandlende onkologs vurdering og ha vært utsatt for minst én linje med endokrin terapi før inkludering.

• Deltakere som har fått tidligere kjemoterapi, antistoff-legemiddelkonjugater (ADCs), mTOR-hemmer og/eller PI3K er kvalifisert.

  o Deltakere bør ikke ha mottatt mer enn 2 kjemoterapeutiske midler og/eller ADCs i metastatisk setting.

• Eastern Cooperative Oncology Group Performance status ≤ 1.
• Deltaker har enten målbar sykdom etter responsvurderingskriterier for solide svulster (RECIST) v1.1-kriterier ELLER minst en overveiende lytisk beinlesjon må være tilstede.

• Tilstrekkelig organfunksjon:

  • Hematologi (ingen blodtransfusjoner eller vekstfaktorterapi brukt innen 7 dager før screening CBC): i. Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,0 × 109/L ii. Platelettantall ≥ 100 × 109/L iii. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Nyrer:
• Kreatininclearance (CrCL) ≥ 60 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen eller estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) verdi ≥60 mL/min ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-ligningen (justering for BSA kreves ikke for eGFR). CrCL eller eGFR kan bestemmes ved hjelp av kalkulatoren fra National Kidney Foundations nettside (www.kidney.org).

• Urinprotein < 2+ eller 24-timers urinproteinkvantifisering < 1,0 g

  • Lever:

    i. Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); For pasienter med levermetastaser eller bekreftet/mistenkt Gilbert syndrom, TBIL ≤3 × ULN ii. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; For deltakere med levermetastaser, AST og ALT ≤ 5 × ULN

  • Koagulasjon: protrombintid (PT) eller internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, og partiel protrombintid (PTT) eller aktivert partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (med mindre unormaliteter ikke er relatert til koagulopati eller profylaktisk koagulasjon). Dette gjelder kun for pasienter som ikke er på terapeutisk antikoagulering. Deltakere som mottar terapeutisk antikoagulering bør være på stabil dose.
• Deltakere med aktiv hepatitt B må ha stabile eller synkende nivåer av hepatitt B DNA ved polymerase chain reaction (PCR) på passende antiviral terapi med akseptabel tolerabilitet i en måned før inkludering i studien.
• Alle deltakere med aktiv hepatitt C (hepatitt C virus [HCV] antistoff positiv med HCV RNA-nivåer over nedre deteksjonsgrense) er ekskludert.

• Deltakere med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis oppfølgingshjerneavbildning etter CNS-retningslinjert terapi viser ingen tegn til progresjon og må ha stoppet kortikosteroider eller være på fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi (prednison ≤ 10 mg daglig eller ekvivalent)

• Deltakere med en tidligere eller samtidig krefttype hvis naturlige forløp eller behandling ikke forstyrrer sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet er kvalifisert for denne studien.

• Effektene av ivonescimab på den utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn må kvinner i fruktbar alder (WOCBP) og menn samtykke til å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studieopptak og gjennom hele studieperioden. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter, mellom menarkes start (så tidlig som 8 års alder) og 55 år med mindre deltakeren har en aktuell ekskluderende faktor som kan være en av følgende:

  • Postmenopausal (ingen menstruasjon i større enn eller lik 12 påfølgende måneder).
  • Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
  • Ovarialsvikt (Folikkelstimulerende hormon og estradiol i menopausalt område, som har mottatt Whole Pelvic Radiation Therapy).
  • Historie med bilateral tubeligatur eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.
• Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), spiral (IUD), Tubal ligasjon eller hysterektomi, Deltaker/Partner post vasektomi, Implanterbar eller injiserbar prevensjon, og kondomer plus spermiedrepende middel. Ikke delta i seksuell aktivitet for hele studiens varighet og legemiddelutvaskingsperioden er en akseptabel praksis; imidlertid er periodisk avholdenhet, rytmemetoden og uttrekksmetoden ikke akseptable prevensjonsmetoder. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• WOCBP må ha en negativ urin graviditetstest på dagen for første dose før dosering.
• WOCBP må samtykke til å bruke adekvat prevensjon gjennom hele studiebehandlingsperioden og 30 dager etter siste dose av studiebehandling.
• Usteriliserte mannlige deltakere som har sex med en kvinnelig partner i fruktbar alder, eller en gravid eller ammende partner må samtykke til å bruke barriereprevensjon (mannskondom) gjennom hele behandlingsperioden inntil 30 dager etter siste dose av ivonescimab. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fruktbar alder må få den kvinnelige partneren til å samtykke til å bruke minst 1 form for svært effektiv prevensjon gjennom hele behandlingsperioden inntil 30 dager etter siste dose av ivonescimab
• Evne til å forstå og villighet til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Eksklusjonskriterier:

Deltakere som har hatt kjemoterapi eller stråleterapi innen 4 uker før inkludering i studien.

• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Store kirurgiske inngrep eller alvorlig traume innen 4 uker før behandlingsstartdato eller planer for store kirurgiske inngrep innen 4 uker etter første dose (som bestemt av forskeren). Mindre lokale prosedyrer (unntatt sentral venekateterisering og portimplantasjon) innen 3 dager før inkludering.
• Deltakere med symptomatiske CNS-metastaser, CNS-metastaser med hemorragiske trekk, CNS-metastase ≥ 1,5 cm, CNS-stråling innen 7 dager før inkludering, potensielt behov for CNS-stråling innen første syklus, eller leptomeningeal sykdom.

• Historie med blødningstendens eller koagulopati og/eller klinisk signifikante blødningssymptomer eller risiko innen 4 uker før inkludering i studien, inkludert men ikke begrenset til:

  • Klinisk signifikant blødning (f.eks. hoste opp ≥0,5 teskje ferskt blod eller små blodpropper). Kort eller kortvarig blødning assosiert med diagnostiske prosedyrer (f.eks. endoskopi eller bronkoskopi) er tillatt.
  • Neseblod/epistaxis (blodig neseflyt er tillatt)
  • Nåværende bruk av profylaktiske eller fulldose antikoagulantia eller antiplatelet-midler for terapeutiske formål som ikke er stabile før inkludering i studien er ikke tillatt. Bruk av fulldose antikoagulantia er tillatt så lenge internasjonal normalisert ratio (INR) eller aktivert partiel tromboplastintid (aPTT) er innenfor terapeutiske grenser i henhold til medisinsk standard ved inkluderingsinstitusjonen.
• Dårlig kontrollert hypertensjon med gjentatt systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg etter oral antihypertensiv terapi
• Levende vaksine eller levende attenuert vaksine innen 4 uker før planlagt inkludering i studien, eller hvis planlagt å motta levende vaksine eller levende attenuert vaksine under studieperioden. Inaktiverte vaksiner er tillatt.
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før inkludering i studien, inkludert men ikke begrenset til komorbiditeter som krever innleggelse, sepsis, eller alvorlig lungebetennelse; aktiv infeksjon (som bestemt av forskeren) som krever systemisk antiinfektiiv terapi innen 2 uker før inkludering i studien (unntatt antiviral terapi for hepatitt B eller C)
• Har pre-eksisterende perifer nevropati som er ≥ Grad 2 etter CTCAE versjon 5
• Ukontrollerte pleuraleffusjoner, perikardiale effusjoner, eller ascites som er klinisk symptomatiske. Deltakere håndtert med innvendige katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.
• Historie med ikke-infeksiøs lungebetennelse som krever systemiske kortikosteroider, eller nåværende interstitiell lungesykdom
• Aktiv eller tidligere historie med inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, eller kronisk diaré)

• Aktiv autoimmun eller lungsykdom som krever systemisk terapi (f.eks. med sykdomsmodifiserende legemidler, prednison >10 mg daglig eller ekvivalent, immunosuppressiv terapi) innen 2 år før inkludering, imidlertid følgende vil være tillatt:

  • Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) er tillatt.
  • Intermittent bruk av bronkodilatorer, inhalerte kortikosteroider, eller lokale kortikosteroidinjeksjoner er tillatt
• Historie med alvorlige sykdommer før inkludering i studien, spesifikt:
• Ustabil angina, hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klassifisering ≥ grad 2) eller ustabil vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme med risiko for ruptur, Moyamoya sykdom) som krevde innleggelse innen 12 måneder før inkludering i studien, eller annen hjertefunksjonssvikt som kan påvirke sikkerhetsvurderingen av studielegemidlet (f.eks. dårlig kontrollerte arytmier, myokardisk ishemi)
• Historie med esofageale gastriske varicer, alvorlige sår, sår som ikke leger, abdominal fistel, intra-abdominale abscesser, eller akutt gastrointestinal blødning innen 6 måneder før inkludering
• Historie med enhver grad arteriell tromboembolisk hendelse, venøs tromboembolisk hendelse av Grad 3 og over som spesifisert i National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, transitorisk iskemisk anfall, cerebrovaskulær ulykke, hypertensiv krise, eller hypertensiv encefalopati innen 12 måneder før inkludering.
• Akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom innen 4 uker før inkludering.
• Historie med perforasjon av gastrointestinaltraktet og/eller fistel, historie med gastrointestinal obstruksjon (inkludert ufullstendig tarmobstruksjon som krever parenteral ernæring), omfattende tarmereseksjon (partiell kolektomi eller omfattendig tynntarmsreseksjon) innen 6 måneder før inkludering.

• Bildeunder søkningsperioden viser at pasienten har:

  • Radiologisk dokumentert bevis på større blodåreinvasion eller svulst som invaderer kritiske organer eller strukturer (f.eks. hjerte, trachea, esophagus), eller en risiko for fisteldannelse (som esofagotracheal eller esofagopleural) etter forskerens vurdering.
  • Radiografisk bevis på betydelig blodåreinnkapsling med innsnevring av blodåren eller bevis på intratumoral kavitasjon eller nekrose som, etter forskerens skjønn, ville utgjøre en betydelig økt risiko for blødning.
• Human immundefekt virus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med udetekterbar viral last innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• Deltakere med psykisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ivonescimab er et antikreftmiddel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter.
• Deltakeren ammer eller planlegger å amme under studien
• Kjent allergi mot noen komponent av noe studielegemiddel
• Kjent historie med alvorlig overfølsomhet mot andre monoklonale antistoffer
• Historie eller nåværende bevis på enhver tilstand (medisinsk [inkludert bivirkninger fra tidligere antikreftbehandling, lidelser sekundære til svulst], kirurgisk eller psykiatrisk [inkludert substansmisbruk]), eller laboratorieunormalitet som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse for hele studiens varighet, kan føre til høyere medisinsk risiko og/eller ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter behandlende forskers skjønn.