Studie IvoLoC: Fáze II klinického hodnocení hodnotící účinnost přípravku Ivonescimab u metastatického endokrinně refrakterního HR-pozitivního HER2-negativního nebo trojitě negativního invazivního lobulárního karcinomu

Kritéria zařazení:

• Věk 18 let nebo starší.
• Historicky potvrzený invazivní lobulární karcinom s negativním barvením E-kadherinu pomocí IHC.
• Pozitivní estrogenový receptor (ER) (>1 %) nebo negativní, pozitivní nebo negativní progesteronový receptor (PgR) a HER2-negativní podle pokynů pro testování HER2 od Americké společnosti pro klinickou onkologii/College of American Pathologists.
• Účastníci musí být ochotni podstoupit biopsii podle požadavků studie, pokud je nádor bezpečně přístupný.
• Pokud je ER+, účastník musí být podle posouzení ošetřujícího onkologa rezistentní na endokrinní léčbu a před zařazením musel být vystaven alespoň jedné linii endokrinní terapie.

• Účastníci, kteří dříve dostávali chemoterapii, konjugáty protilátka-lék (ADC), inhibitor mTOR a/nebo PI3K, jsou způsobilí.

  o Účastníci by neměli dostat více než 2 chemoterapeutické látky a/nebo ADC v metastatickém stadiu.

• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
• Účastník má buď měřitelné onemocnění podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1, NEBO musí být přítomna alespoň jedna převážně lyytická kostní léze.

• Adekvátní funkce orgánů:

  • Hematologie (bez krevních transfuzí nebo terapie růstovým faktorem použitých do 7 dnů před screeningovým CBC): i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l ii. Počet krevních destiček ≥ 100 × 10⁹/l iii. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Ledviny:
• Clearance kreatininu (CrCL) ≥ 60 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (eGFR) ≥ 60 ml/min pomocí rovnice CKD-EPI (pro eGFR není nutná úprava podle BSA). CrCL nebo eGFR lze určit pomocí kalkulačky na webových stránkách National Kidney Foundation (www.kidney.org).

• Bílkovina v moči < 2+ nebo kvantifikace bílkoviny v moči za 24 hodin < 1,0 g

  • Játra:

    i. Sérový celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); Pro pacienty s jaterními metastázami nebo potvrzeným/podezřelým Gilbertovým syndromem, TBIL ≤ 3 × ULN ii. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Pro účastníky s jaterními metastázami, AST a ALT ≤ 5 × ULN

  • Koagulace: protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN a parciální protrombinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (pokud abnormality nesouvisí s koagulopatií nebo profylaktickou koagulací). To platí pouze pro pacienty, kteří nejsou na terapeutické antikoagulační léčbě. Účastníci přijímající terapeutickou antikoagulační léčbu by měli mít stabilní dávku.
• Účastníci s aktivní hepatitidou B musí mít stabilní nebo klesající hladiny DNA hepatitidy B pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) při vhodné antivirové terapii s přijatelnou snášenlivostí jeden měsíc před zařazením do studie.
• Všichni účastníci s aktivní hepatitidou C (pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C [HCV] s hladinami HCV RNA nad dolní hranicí detekce) jsou vyloučeni.

• Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neprokazuje známky progrese a musí přestat užívat kortikosteroidy nebo být na fyziologické náhradní terapii kortikosteroidy (prednison ≤ 10 mg denně nebo ekvivalent).

• Účastníci s předchozím nebo současným maligním onemocněním, jehož přirozený průběh nebo léčba neinterferuje s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu, jsou pro tuto studii způsobilí.

• Účinky ivonescimabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu se ženy s reprodukčním potenciálem (WOCBP) a muži musí zavázat k používání adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. (Odkaz na zásadu hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky, od nástupu menstruace (již od 8 let věku) do 55 let, pokud se u účastnice nevyskytuje vylučující faktor, který může být jedním z následujících:

  • Postmenopauzální (bez menstruace po dobu 12 nebo více po sobě jdoucích měsíců).
  • Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
  • Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily radiační terapii celé pánve).
  • Anamnéza oboustranné tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku.
• Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubární ligace nebo hysterektomie, účastník/partner po vasektomii, implantovatelná nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Nezahájení sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vylučování léku je přijatelná praxe; periodická abstinence, rytmická metoda a přerušovaná soulož však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner participuje v této studii, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• WOCBP musí mít v den první dávky před podáním dávky negativní těhotenský test z moči.
• WOCBP se musí zavázat k používání adekvátní antikoncepce po dobu studijní léčby a 30 dní po poslední dávce studijní léčby.
• Nesterilizovaní mužští účastníci, kteří mají pohlavní styk s ženskou partnerkou s reprodukčním potenciálem nebo s těhotnou nebo kojící partnerkou, se musí zavázat k používání bariérové antikoncepce (mužský kondom) po dobu léčebného období až do 30 dnů po poslední dávce ivonescimabu. Mužští pacienti s ženskými partnerkami s reprodukčním potenciálem musí zajistit, aby jejich partnerka souhlasila s používáním alespoň 1 formy vysoce účinné antikoncepce po dobu léčebného období až do 30 dnů po poslední dávce ivonescimabu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii do 4 týdnů před vstupem do studie.

• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací látky.
• Závažné chirurgické výkony nebo vážná trauma do 4 týdnů před datem zahájení léčby nebo plány na závažné chirurgické výkony do 4 týdnů po první dávce (podle posouzení vyšetřovatele). Menší místní výkony (kromě centrální žilní katetrizace a implantace portu) do 3 dnů před zařazením.
• Účastníci s symptomatickými metastázami CNS, metastázami CNS s hemoragickými rysy, metastázou CNS ≥ 1,5 cm, ozařováním CNS do 7 dnů před zařazením, potenciální potřebou ozařování CNS během prvního cyklu nebo leptomeningeálním onemocněním.

• Anamnéza krvácivých tendencí nebo koagulopatie a/nebo klinicky významné krvácivé příznaky nebo riziko do 4 týdnů před zařazením do studie, včetně, ale ne pouze:

  • Klinicky významné krvácení (např. vykašlávání ≥ 0,5 čajové lžičky čerstvé krve nebo malých krevních sraženin). Je povoleno krátké nebo přechodné krvácení spojené s diagnostickými postupy (např. endoskopie nebo bronchoskopie).
  • Krvácení z nosu/epistaxe (povolen je krvavý výtok z nosu)
  • Není povoleno současné užívání profylaktických nebo plných dávek antikoagulancií nebo antiagregancií pro terapeutické účely, které není stabilní před zařazením do studie. Použití plných dávek antikoagulancií je povoleno, pokud je mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutických mezích podle lékařského standardu zařazující instituce.
• Špatně kontrolovaná hypertenze s opakovaným systolickým krevním tlakem ≥ 150 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem ≥ 100 mmHg po perorální antihypertenzní terapii
• Živá vakcína nebo živá atenuovaná vakcína do 4 týdnů před plánovaným zařazením do studie, nebo pokud je naplánováno podání živé vakcíny nebo živé atenuované vakcíny během studie. Inaktivované vakcíny jsou povoleny.
• Těžká infekce do 4 týdnů před zařazením do studie, včetně, ale ne pouze, komorbidit vyžadujících hospitalizaci, sepse nebo těžké pneumonie; aktivní infekce (podle posouzení vyšetřovatele) vyžadující systémovou antiinfekční terapii do 2 týdnů před zařazením do studie (s výjimkou antivirové terapie pro hepatitidu B nebo C)
• Preexistující periferní neuropatie, která je ≥ Stupeň 2 podle CTCAE verze 5
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites, které jsou klinicky symptomatické. Účastníci léčení s trvalými katétry (např. PleurX) jsou povoleni.
• Anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující systémové kortikosteroidy nebo současné intersticiální plicní onemocnění
• Aktivní nebo předchozí anamnéza zánětlivého onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem)

• Aktivní autoimunitní nebo plicní onemocnění vyžadující systémovou terapii (např. s chorobu modifikujícími léky, prednison > 10 mg denně nebo ekvivalent, imunosupresivní terapie) do 2 let před zařazením, avšak následující bude povoleno:

  • Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická náhradní terapie kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) je povolena.
  • Intermitující užívání bronchodilatancií, inhalačních kortikosteroidů nebo místních injekcí kortikosteroidů je povoleno
• Anamnéza závažných onemocnění před zařazením do studie, konkrétně:
• Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání (klasifikace New York Heart Association [NYHA] ≥ stupeň 2) nebo nestabilní cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty s rizikem ruptury, Moyamoya choroba), které vyžadovalo hospitalizaci do 12 měsíců před zařazením do studie, nebo jiné srdeční postižení, které může ovlivnit bezpečnostní hodnocení studijního léku (např. špatně kontrolované arytmie, ischemie myokardu)
• Anamnéza jícnových žaludečních varixů, těžkých vředů, nehojících se ran, břišní píštěle, intraabdominálních abscesů nebo akutního gastrointestinálního krvácení do 6 měsíců před zařazením
• Anamnéza arteriální tromboembolické příhody jakéhokoli stupně, venózní tromboembolické příhody stupně 3 a výše podle NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, tranzitorní ischemické ataky, cévní mozkové příhody, hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie do 12 měsíců před zařazením.
• Akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci do 4 týdnů před zařazením.
• Anamnéza perforace gastrointestinálního traktu a/nebo píštěle, anamnéza gastrointestinální obstrukce (včetně neúplné střevní obstrukce vyžadující parenterální výživu), rozsáhlá resekce střeva (částečná kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva) do 6 měsíců před zařazením.

• Zobrazování během screeningového období ukazuje, že pacient má:

  • Radiologicky dokumentovaný důkaz invaze velké cévy nebo nádoru napadajícího kritické orgány nebo struktury (např. srdce, průdušnici, jícen), nebo riziko vzniku píštěle (jako je ezofagotracheální nebo ezofagopleurální) podle názoru vyšetřovatele.
  • Rentgenový důkaz významného obklíčení cévy se zúžením cévy nebo důkaz nitronádorové kavitace nebo nekrózy, které by podle úsudku vyšetřovatele představovalo výrazně zvýšené riziko krvácení.
• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirální terapii s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců jsou pro tuto studii způsobilí.
• Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociálními situacemi, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ivonescimab je protinádorový prostředek s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků.
• Účastnice kojí nebo plánuje kojit během studie
• Známá alergie na jakoukoli složku jakéhokoli studijního léku
• Známá anamnéza těžké přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu (lékařského [včetně nežádoucích příhod z předchozí protinádorové terapie, poruch sekundárních k nádoru], chirurgického nebo psychiatrického [včetně zneužívání návykových látek]) nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, interferovat s účastí účastníka po celou dobu trvání studie, mohla by vést k vyššímu lékařskému riziku a/nebo by nebyla v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.