IvoLoC试验：一项评估伊沃内西单抗在转移性内分泌难治性HR阳性HER2阴性或三阴性浸润性小叶癌中疗效的II期临床试验

纳入标准：

• 年龄18岁或以上。
• 经组织学确诊的浸润性小叶癌，免疫组化E-钙黏蛋白染色阴性。
• 根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会HER2检测指南，雌激素受体（ER）阳性（>1%）或阴性，孕激素受体（PgR）阳性或阴性，且HER2阴性。
• 若肿瘤可安全取材，受试者必须愿意按照研究要求接受活检。
• 若ER阳性，受试者必须经治疗肿瘤医生评估为内分泌耐药，且在入组前至少接受过一线内分泌治疗。

• 曾接受过化疗、抗体药物偶联物（ADC）、mTOR抑制剂和/或PI3K治疗的受试者符合资格。

  ○ 在转移背景下，受试者接受的化疗药物和/或ADC不应超过2种。

• 美国东部肿瘤协作组体能状态评分≤1分。
• 受试者须符合实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1的可测量病灶标准，或至少存在一处以溶骨性为主的骨病灶。

• 足够的器官功能：

  • 血液学（筛查血常规前7天内未输注血液制品或使用生长因子）：i. 中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.0×10⁹/L ii. 血小板计数≥100×10⁹/L iii. 血红蛋白≥9.0 g/dL
  • 肾脏：
• 采用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率（CrCL）≥60 mL/min，或采用慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）公式计算估算肾小球滤过率（eGFR）≥60 mL/min（eGFR无需按体表面积调整）。CrCL或eGFR可通过美国肾脏基金会官网（www.kidney.org）计算器确定。

• 尿蛋白＜2+或24小时尿蛋白定量＜1.0 g

  • 肝脏：

    i. 血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）；肝转移或确诊/疑似吉尔伯特综合征患者TBIL≤3×ULN ii. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN；肝转移受试者AST和ALT≤5×ULN

  • 凝血功能：凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，且部分凝血活酶时间（PTT）或活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN（除非异常与凝血障碍或预防性抗凝无关）。此项仅适用于未接受治疗性抗凝的患者。接受治疗性抗凝的受试者应处于稳定剂量。
• 活动性乙型肝炎患者需在入组前接受至少一个月耐受性良好的抗病毒治疗，且聚合酶链反应（PCR）检测显示乙肝DNA水平稳定或下降。
• 所有活动性丙型肝炎患者（丙型肝炎病毒[HCV]抗体阳性且HCV RNA水平高于检测下限）均需排除。

• 经治疗的脑转移患者符合资格，前提是中枢神经系统（CNS）定向治疗后随访影像学显示无进展证据，且已停用皮质类固醇或接受生理性皮质类固醇替代治疗（泼尼松≤10 mg/日或等效剂量）。

• 患有既往或同时性恶性肿瘤的患者，若其自然病程或治疗不干扰研究方案的安全性或有效性评估，则符合本试验资格。

• ivonescimab对发育中人类胎儿的影响尚不明确。因此，有生育能力的女性（WOCBP）和男性必须在研究入组前及研究期间同意使用有效的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。（参考MD安德森癌症中心妊娠评估政策CLN1114）。此要求适用于所有8岁至55岁的女性患者，除非存在以下排除因素：

  • 绝经后（连续≥12个月无月经）。
  • 子宫切除或双侧输卵管卵巢切除史。
  • 卵巢功能衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于绝经范围，且曾接受全盆腔放疗）。
  • 双侧输卵管结扎或其他外科绝育手术史。
• 认可的避孕方法包括：激素避孕（如避孕药、注射剂、植入剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器（IUD）、输卵管结扎或子宫切除、受试者/伴侣输精管切除术后、植入或注射避孕剂、以及避孕套加杀精剂。在整个试验期间及药物洗脱期禁欲是可接受的避孕方式；但周期性禁欲、安全期法和体外射精法不属于可接受的避孕方法。若女性受试者或其伴侣在参与研究期间怀孕或疑似怀孕，应立即告知主治医生。
• 有生育能力的女性必须在首次给药当天进行尿妊娠检测且结果为阴性。
• 有生育能力的女性必须同意在研究治疗期间及末次给药后30天内使用有效避孕措施。
• 未绝育的男性受试者若与有生育能力的女性伴侣、或妊娠/哺乳期伴侣发生性行为，必须在治疗期间至ivonescimab末次给药后30天内使用屏障避孕法（男用避孕套）。有生育能力女性伴侣的男性患者，必须确保其伴侣在治疗期间至ivonescimab末次给药后30天内至少使用1种高效避孕方法。
• 有能力理解并自愿签署书面知情同意书。

排除标准：

入组前4周内接受过化疗或放疗的受试者。

• 正在接受任何其他试验性药物治疗的受试者。
• 治疗开始前4周内接受过大手术或严重创伤，或计划在首次给药后4周内进行大手术（由研究者判定）。入组前3天内进行过局部小手术（除外中心静脉置管和输液港植入）。
• 有症状的CNS转移、伴出血特征的CNS转移、CNS转移灶≥1.5 cm、入组前7天内接受过CNS放疗、首个周期内可能需要CNS放疗，或存在软脑膜疾病。

• 入组前4周内有出血倾向或凝血功能障碍史，和/或存在临床显著出血症状或风险，包括但不限于：

  • 临床显著出血（例如咯血≥0.5茶匙新鲜血液或小血凝块）。与诊断操作（如内镜或支气管镜）相关的短暂出血允许存在。
  • 鼻出血/鼻衄（允许血性鼻腔分泌物）
  • 入组前预防性或全剂量治疗性抗凝药或抗血小板药物未达稳定状态者不得入组。若国际标准化比值（INR）或活化部分凝血活酶时间（aPTT）符合入组机构的医疗标准治疗范围，则允许使用全剂量抗凝药。
• 经口服降压药治疗后反复出现收缩压≥150 mmHg或舒张压≥100 mmHg的未控制高血压。
• 计划入组前4周内接种过活疫苗或减毒活疫苗，或研究期间计划接种活疫苗或减毒活疫苗。灭活疫苗允许接种。

• 入组前4周内有严重感染，包括但不限于需住院治疗的合并症、败血症或重症肺炎；入组前2周内需要全身抗感染治疗的活动性感染（由研究者判定）（乙型或丙型肝炎抗病毒治疗除外）。
• 存在CTCAE 5.0版≥2级的既存周围神经病变。
• 临床有症状的未控制胸腔积液、心包积液或腹水。允许使用留置导管（如PleurX）管理的患者。

• 需要全身性皮质类固醇治疗的非感染性肺炎病史，或当前存在间质性肺病。
• 活动性或既往炎症性肠病史（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）。

• 入组前2年内需要全身治疗（如使用疾病修饰药物、泼尼松＞10 mg/日或等效剂量、免疫抑制治疗）的活动性自身免疫性疾病或肺部疾病，但以下情况允许：

  • 允许替代治疗（如甲状腺素、胰岛素、或肾上腺/垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）。
  • 允许间歇使用支气管扩张剂、吸入性皮质类固醇或局部皮质类固醇注射。
• 入组前有重大疾病史， specifically：
• 入组前12个月内需要住院治疗的不稳定型心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA]分级≥2级）或不稳定血管疾病（如主动脉瘤破裂风险、烟雾病），或其他可能影响研究药物安全性评估的心脏损害（如未控制的心律失常、心肌缺血）。
• 入组前6个月内有食管胃底静脉曲张、严重溃疡、不愈合创面、腹腔瘘、腹腔脓肿或急性消化道出血史。
• 入组前12个月内发生任何分级动脉血栓栓塞事件、美国国家癌症研究所（NCI）常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0规定的3级及以上静脉血栓栓塞事件、短暂性脑缺血发作、脑血管意外、高血压危象或高血压脑病。
• 入组前4周内慢性阻塞性肺疾病急性加重。
• 入组前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管史、胃肠道梗阻史（包括需要肠外营养的不完全性肠梗阻）、广泛肠切除史（部分结肠切除或广泛小肠切除）。

• 筛查期影像学显示患者存在：

  • 影像学证实大血管受侵或肿瘤侵犯关键器官/结构（如心脏、气管、食管），或研究者认为存在瘘管形成风险（如气管食管瘘或胸膜食管瘘）。
  • 影像学显示显著血管包裹伴管腔狭窄，或瘤内空洞/坏死证据，且研究者判断会显著增加出血风险。
• 接受有效抗逆转录病毒治疗且6个月内病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者符合本试验资格。
• 存在可能限制研究依从性的精神疾病/社会状况的受试者。
• 孕妇被排除本研究，因为ivonescimab是具有致畸或堕胎潜能的抗肿瘤药物。
• 受试者处于哺乳期或计划在研究期间哺乳。
• 已知对任何研究药物成分过敏。
• 已知对其他单克隆抗体严重过敏史。
• 经治疗研究者判断，存在可能混淆研究结果、干扰受试者全程参与、可能导致更高医疗风险和/或不符合受试者最佳利益的任何情况（包括既往抗肿瘤治疗不良事件、肿瘤继发性病变等医学状况，外科或精神状况[包括物质滥用]）或实验室异常的历史或当前证据。