IvoLoC-Studie: Eine Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Ivonescimab bei metastasierendem endokrin refraktärem HR-positivem HER2-negativem oder triple-negativem invasivem Lobulärkarzinom

Einschlusskriterien:

• 18 Jahre oder älter.
• Histologisch bestätigtes invasives lobuläres Karzinom mit negativer E-Cadherin-Färbung durch IHC.
• Östrogenrezeptor (ER) positiv (>1%) oder negativ, Progesteronrezeptor (PgR) positiv oder negativ und HER2-negativ gemäß den HER2-Testrichtlinien der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists.
• Teilnehmer müssen bereit sein, eine Biopsie gemäß den Studienanforderungen durchzuführen, wenn der Tumor sicher zugänglich ist.
• Wenn ER-positiv, muss der Teilnehmer laut Beurteilung des behandelnden Onkologen endokrin refraktär sein und vor der Einschreibung mindestens eine Linie einer endokrinen Therapie erhalten haben.

• Teilnehmer, die zuvor Chemotherapie, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs), mTOR-Inhibitoren und/oder PI3K erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt.

  o Teilnehmer sollten nicht mehr als 2 chemotherapeutische Wirkstoffe und/oder ADCs im metastasierten Setting erhalten haben.

• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ≤ 1.
• Teilnehmer hat entweder messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-Kriterien ODER mindestens eine überwiegend lyttische Knochenläsion muss vorhanden sein.

• Ausreichende Organfunktion:

  • Hämatologie (keine Bluttransfusionen oder Wachstumsfaktortherapie innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening-Blutbild): i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L ii. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L iii. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Nieren:
• Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥ 60 mL/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel oder geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR)-Wert ≥60 mL/min unter Verwendung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Gleichung (Anpassung durch BSA ist für eGFR nicht erforderlich). CrCL oder eGFR kann mit dem Rechner von der National Kidney Foundation Website (www.kidney.org) bestimmt werden.

• Urinprotein < 2+ oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung < 1,0 g

  • Leber:

    i. Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN); Für Patienten mit Lebermetastasen oder bestätigtem/verdächtigtem Gilbert-Syndrom, TBIL ≤3 × ULN ii. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Für Teilnehmer mit Lebermetastasen, AST und ALT ≤ 5 × ULN

  • Gerinnung: Prothrombinzeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN und partielle Prothrombinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (sofern Abnormalitäten nicht auf Gerinnungsstörungen oder prophylaktische Gerinnung zurückzuführen sind). Dies gilt nur für Patienten, die nicht unter therapeutischer Antikoagulation stehen. Teilnehmer, die therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis einnehmen.
• Teilnehmer mit aktiver Hepatitis B müssen stabile oder abfallende Hepatitis-B-DNA-Spiegel mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) unter geeigneter antiviraler Therapie mit akzeptabler Verträglichkeit für einen Monat vor Studieneinschluss aufweisen.
• Alle Teilnehmer mit aktiver Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper positiv mit HCV-RNA-Spiegeln über der unteren Nachweisgrenze) sind ausgeschlossen.

• Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchungs-Bildgebung des Gehirns nach zentralnervensystemgerichteter Therapie (CNS) keine Hinweise auf Progression zeigt und Kortikosteroide abgesetzt haben müssen oder sich unter physiologischer Kortikosteroid-Ersatztherapie befinden (Prednison ≤ 10 mg täglich oder Äquivalent)

• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen malignen Erkrankung, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes nicht beeinträchtigt, sind für diese Studie teilnahmeberechtigt.

• Die Auswirkungen von Ivonescimab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer der Verwendung angemessener Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies umfasst alle weiblichen Patienten zwischen dem Beginn der Menstruation (ab 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Teilnehmerin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

  • Postmenopausal (keine Menstruation seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
  • Anamnese von Hysterektomie oder beidseitiger Salpingo-Oophorektomie.
  • Ovarialinsuffizienz (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).
  • Anamnese von beidseitiger Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.
• Genehmigte Methoden der Geburtenkontrolle sind: Hormonelle Kontrazeption (z.B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUD), Tubenligatur oder Hysterektomie, Teilnehmer/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Während der gesamten Studiendauer und der Medikamentenauswaschphase keinen Geschlechtsverkehr zu haben, ist eine akzeptable Praxis; periodische Enthaltsamkeit, die Rhythmussmethode und die Coitus-interruptus-Methode sind jedoch keine akzeptablen Methoden der Geburtenkontrolle. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder den Verdacht haben, schwanger zu sein, sollte sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren.
• WOCBP müssen am Tag der ersten Dosis vor der Verabreichung einen negativen Urin-Schwangerschaftstest aufweisen.
• WOCBP müssen der Verwendung angemessener Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienbehandlung und 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zustimmen.
• Unsterilisierte männliche Teilnehmer, die Sex mit einer weiblichen Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren oder stillenden Partnerin haben, müssen der Verwendung von Barriereverhütung (männliches Kondom) für die Dauer der Behandlungsphase bis 30 Tage nach der letzten Dosis von Ivonescimab zustimmen. Männliche Patienten mit weiblichen Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sicherstellen, dass die weibliche Partnerin für die Dauer der Behandlungsphase bis 30 Tage nach der letzten Dosis von Ivonescimab mindestens 1 Form hochwirksamer Kontrazeption anwendet.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.

• Teilnehmer, die andere Untersuchungssubstanzen erhalten.
• Größere chirurgische Eingriffe oder schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor dem Behandlungsstart oder geplante größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis (nach Ermessen des Prüfarztes). Kleinere lokale Eingriffe (ausgenommen zentrale Venenkatheterisierung und Port-Implantation) innerhalb von 3 Tagen vor der Einschreibung.
• Teilnehmer mit symptomatischen CNS-Metastasen, CNS-Metastasen mit hämorrhagischen Merkmalen, CNS-Metastasen ≥ 1,5 cm, CNS-Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung, möglichem Bedarf an CNS-Bestrahlung innerhalb des ersten Zyklus oder leptomeningealer Erkrankung.

• Anamnese von Blutungsneigungen oder Gerinnungsstörungen und/oder klinisch signifikanten Blutungssymptomen oder Risiko innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss, einschließlich但不限于:

  • Klinisch signifikante Blutung (z.B. Aushusten von ≥0,5 Teelöffel frischem Blut oder kleinen Blutgerinnseln). Kurze oder vorübergehende Blutungen im Zusammenhang mit diagnostischen Verfahren (z.B. Endoskopie oder Bronchoskopie) sind erlaubt.
  • Nasenbluten/Epistaxis (blutiger Nasenausfluss ist erlaubt)
  • Die aktuelle Anwendung von prophylaktischen oder voll dosierten Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern zu therapeutischen Zwecken, die vor Studieneinschluss nicht stabil ist, ist nicht erlaubt. Die Verwendung von voll dosierten Antikoagulanzien ist erlaubt, solange die International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb therapeutischer Grenzen gemäß dem medizinischen Standard der einschreibenden Einrichtung liegt.
• Schlecht kontrollierter Bluthochdruck mit wiederholt systolischem Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischem Blutdruck ≥ 100 mmHg nach oraler antihypertensiver Therapie
• Lebendimpfstoff oder lebendabgeschwächter Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor geplanter Studieneinschreibung oder wenn geplant ist, während des Studienzeitraums einen Lebendimpfstoff oder lebendabgeschwächten Impfstoff zu erhalten.

Inaktivierte Impfstoffe sind erlaubt.

• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss, einschließlich但不限于 Begleiterkrankungen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Sepsis oder schwere Lungenentzündung; aktive Infektion (nach Ermessen des Prüfarztes), die innerhalb von 2 Wochen vor Studieneinschluss eine systemische Antiinfektiva-Therapie erfordert (ausgenommen antivirale Therapie für Hepatitis B oder C)
• Bestehende periphere Neuropathie, die ≥ Grad 2 nach CTCAE Version 5 ist
• Unkontrollierte Pleuraergüsse, Perikardergüsse oder Aszites, die klinisch symptomatisch sind.

Teilnehmer, die mit liegenden Kathetern (z.B. PleurX) versorgt werden, sind erlaubt.

• Anamnese von nicht-infektiöser Pneumonie, die systemische Kortikosteroide erforderte, oder aktuell interstitielle Lungenerkrankung
• Aktive oder frühere Anamnese von entzündlicher Darmerkrankung (z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischer Durchfall)

• Aktive Autoimmun- oder Lungenerkrankung, die systemische Therapie erforderte (z.B. mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten, Prednison >10 mg täglich oder Äquivalent, immunsuppressiver Therapie) innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung, jedoch sind folgende erlaubt:

  • Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) ist erlaubt.
  • Intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalierten Kortikosteroiden oder lokalen Kortikosteroid-Injektionen ist erlaubt
• Anamnese schwerwiegender Erkrankungen vor Studieneinschluss, insbesondere:
• Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klassifikation ≥ Grad 2) oder instabile Gefäßerkrankung (z.B. Aortenaneurysma mit Rupturrisiko, Moyamoya-Krankheit), die innerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschluss einen Krankenhausaufenthalt erforderte, oder andere Herzschädigung, die die Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte (z.B. schlecht kontrollierte Arrhythmien, Myokardischämie)
• Anamnese von ösophagealen Magenvarizen, schweren Geschwüren, nicht heilenden Wunden, abdominaler Fistel, intraabdominalen Abszessen oder akuten gastrointestinalen Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Anamnese von arteriellen thromboembolischen Ereignissen jeglichen Grades, venösen thromboembolischen Ereignissen von Grad 3 und höher gemäß National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, transitorischer ischämischer Attacke, zerebrovaskulärem Insult, hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung.
• Akute Exazerbation der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
• Anamnese von Perforation des Gastrointestinaltrakts und/oder Fistel, Anamnese von gastrointestinaler Obstruktion (einschließlich inkompletter Darmobstruktion, die parenterale Ernährung erforderte), ausgedehnter Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.

• Bildgebung während des Screening-Zeitraums zeigt, dass der Patient hat:

  • Radiologisch dokumentierter Nachweis einer Invasion großer Blutgefäße oder Tumorinvasion kritischer Organe oder Strukturen (z.B. Herz, Trachea, Speiseröhre) oder ein Fistelbildungsrisiko (wie ösophagotracheal oder ösophagopleural) nach Meinung des Prüfarztes.
  • Radiologischer Nachweis einer signifikanten Gefäßumschlingung mit Gefäßverengung oder Nachweis von intratumoraler Kavitation oder Nekrose, die nach Beurteilung des Prüfarztes ein erheblich erhöhtes Blutungsrisiko darstellen würde.
• HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer mit psychischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Ivonescimab ein Antikrebsmittel mit potenziell teratogenen oder abortiven Wirkungen ist.
• Teilnehmerin stillt oder plant während der Studie zu stillen
• Bekannte Allergie gegen eine Komponente eines Studienmedikaments
• Bekannte Anamnese schwerer Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper
• Anamnese oder aktueller Nachweis einer Erkrankung (medizinisch [einschließlich unerwünschter Ereignisse von vorheriger Antikrebstherapie, Störungen sekundär zum Tumor], chirurgisch oder psychiatrisch [einschließlich Substanzmissbrauch]) oder Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen, zu einem höheren medizinischen Risiko führen könnte und/oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers liegt, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.