Badanie IvoLoC: Badanie fazy II oceniające skuteczność ivoneskimabu w przerzutowym opornym na leczenie endokrynne HR-dodatnim HER2-ujemnym lub potrójnie ujemnym inwazyjnym raku zrazikowym

Kryteria włączenia:

• Wiek 18 lat lub starszy.
• Historycznie potwierdzony inwazyjny rak zrazikowy z ujemnym barwieniem E-kadheryny w IHC.
• Dodatni receptor estrogenowy (ER) (>1%) lub ujemny, dodatni receptor progesteronowy (PgR) lub ujemny oraz HER2-ujemny zgodnie z wytycznymi testowania HER2 Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej/Kolegium Patologów Amerykańskich.
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji wymaganej przez badanie, jeśli guz jest bezpiecznie dostępny.
• Jeśli ER+, uczestnik musi być oporny na terapię endokrynną według oceny lekarza onkologa prowadzącego i był eksponowany na co najmniej jedną linię terapii endokrynnej przed włączeniem do badania.

• Uczestnicy, którzy otrzymywali wcześniej chemioterapię, koniugaty przeciwciał z lekami (ADC), inhibitory mTOR i/lub PI3K są kwalifikowani.

  o Uczestnicy nie powinni otrzymać więcej niż 2 chemioterapeutyki i/lub ADC w leczeniu przerzutowym.

• Status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
• Uczestnik ma albo mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v1.1 LUB musi być obecny co najmniej jeden przeważnie lityczny ognisko kostne.

• Prawidłowa funkcja narządów:

  • Hematologia (bez transfuzji krwi lub terapii czynnikami wzrostu stosowanymi w ciągu 7 dni od badania CBC): i. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L ii. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/L iii. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Nerki:
• Klirens kreatyniny (CrCL) ≥ 60 ml/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta lub szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 60 ml/min przy użyciu równania Collaborative Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (dostosowanie do BSA nie jest wymagane dla eGFR). CrCL lub eGFR można określić za pomocą kalkulatora ze strony National Kidney Foundation (www.kidney.org).

• Białko w moczu < 2+ lub ilościowe białko w moczu z 24 godzin < 1,0 g

  • Wątroba:

    i. Całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN); Dla pacjentów z przerzutami do wątroby lub potwierdzonym/podejrzewanym zespołem Gilberta, TBIL ≤ 3 × ULN ii. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Dla uczestników z przerzutami do wątroby, AST i ALT ≤ 5 × ULN

  • Koagulacja: czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (PTT lub aPTT) ≤ 1,5 × ULN (chyba że nieprawidłowości nie są związane z koagulopatią lub profilaktyką przeciwkrzepliwą). Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie są poddawani terapeutycznej antykoagulacji. Uczestnicy otrzymujący terapeutyczną antykoagulację powinni przyjmować stabilną dawkę.
• Uczestnicy z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B muszą mieć stabilne lub zmniejszające się poziomy DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) podczas odpowiedniej terapii przeciwwirusowej z akceptowalną tolerancją przez jeden miesiąc przed włączeniem do badania.
• Wszyscy uczestnicy z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (dodatni przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV] z poziomami RNA HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności) są wykluczeni.

• Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu są kwalifikowani, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii skierowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji i muszą zaprzestać przyjmowania kortykosteroidów lub być na fizjologicznej terapii zastępczej kortykosteroidami (prednizon ≤ 10 mg dziennie lub odpowiednik)

• Uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem, którego naturalny przebieg lub leczenie nie koliduje z oceną bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego, są kwalifikowani do tego badania.

• Wpływ ivonescimabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (metoda hormonalna lub barierowa kontroli urodzeń; abstynencja) przed rozpoczęciem badania i przez czas trwania uczestnictwa w badaniu. (Patrz Polityka Oceny Ciąży MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dotyczy to wszystkich pacjentek płci żeńskiej, między początkiem miesiączki (nawet w wieku 8 lat) a 55 rokiem życia, chyba że uczestniczka ma zastosowalny czynnik wykluczający, który może być jednym z następujących:

  • Po menopauzie (brak miesiączki przez ≥ 12 kolejnych miesięcy).
  • Wywiad histerektomii lub obustronnej salpingo-owariektomii.
  • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w zakresie menopauzalnym, które otrzymały radioterapię całej miednicy).
  • Wywiad obustronnej podwiązania jajowodów lub innej chirurgicznej procedury sterylizacji.
• Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka domaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, uczestnik/partner po wazektomii, implantowalne lub wstrzykiwalne środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy plus środek plemnikobójczy. Niepodejmowanie aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wypłukiwania leku jest akceptowalną praktyką; jednak okresowa abstynencja, metoda rytmu i metoda cofania nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• WOCBP musi mieć ujemny test ciążowy z moczu w dniu pierwszej dawki przed podaniem.
• WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez czas trwania leczenia badawczego i 30 dni po ostatniej dawce leczenia badawczego.
• Niesterylizowani uczestnicy płci męskiej uprawiający seks z partnerką w wieku rozrodczym lub w ciąży/karmiącą piersią muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji barierowej (prezerwatywa męska) przez okres leczenia do 30 dni po ostatniej dawce ivonescimabu. Pacjenci płci męskiej z partnerkami w wieku rozrodczym muszą mieć partnerkę, która wyrazi zgodę na stosowanie co najmniej 1 formy wysoce skutecznej antykoncepcji przez okres leczenia do 30 dni po ostatniej dawce ivonescimabu.
• Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

Uczestnicy, którzy otrzymywali chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni przed przystąpieniem do badania.

• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek inne środki badawcze.
• Duże zabiegi chirurgiczne lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed datą rozpoczęcia leczenia lub plany dużych zabiegów chirurgicznych w ciągu 4 tygodni po pierwszej dawce (określone przez badacza). Drobne procedury lokalne (z wyłączeniem cewnikowania żyły centralnej i implantacji portu) w ciągu 3 dni przed rejestracją.
• Uczestnicy z objawowymi przerzutami do OUN, przerzutami do OUN z cechami krwotocznymi, przerzutem do OUN ≥ 1,5 cm, radioterapią OUN w ciągu 7 dni przed rejestracją, potencjalną potrzebą radioterapii OUN w pierwszym cyklu lub chorobą opon miękkich.

• Wywiad skłonności do krwawień lub koagulopatii i/lub klinicznie istotnych objawów krwawienia lub ryzyka w ciągu 4 tygodni przed rejestracją do badania, w tym, ale nie ograniczając się do:

  • Klinicznie istotne krwawienie (np. odkrztuszanie ≥0,5 łyżeczki świeżej krwi lub małych skrzepów krwi). Dopuszczalne jest krótkotrwałe lub przemijające krwawienie związane z procedurami diagnostycznymi (np. endoskopia lub bronchoskopia).
  • Krwawienie z nosa/dychawica nosowa (dopuszczalna jest krwista wydzielina z nosa)
  • Nie jest dozwolone obecne stosowanie profilaktycznych lub pełnych dawek leków przeciwzakrzepowych lub leków przeciwpłytkowych w celach terapeutycznych, które nie są stabilne przed rejestracją do badania. Stosowanie pełnych dawek leków przeciwzakrzepowych jest dozwolone, o ile międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) mieści się w granicach terapeutycznych zgodnie ze standardem medycznym instytucji rejestrującej.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze z powtarzającym się skurczowym ciśnieniem krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi ≥ 100 mmHg po doustnej terapii przeciwnadciśnieniowej
• Żywa szczepionka lub żywa atenuowana szczepionka w ciągu 4 tygodni przed planowaną rejestracją do badania lub jeśli zaplanowano otrzymanie żywej szczepionki lub żywej atenuowanej szczepionki w trakcie badania. Szczepionki inaktywowane są dozwolone.

• Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rejestracją do badania, w tym, ale nie ograniczając się do chorób współistniejących wymagających hospitalizacji, posocznicy lub ciężkiego zapalenia płuc; aktywna infekcja (określona przez badacza) wymagająca systemowej terapii przeciwinfekcyjnej w ciągu 2 tygodni przed rejestracją do badania (z wyłączeniem terapii przeciwwirusowej dla WZW B lub C)
• Występowanie obwodowej neuropatii w stopniu ≥ 2 według CTCAE wersja 5
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze, które są klinicznie objawowe. Uczestnicy prowadzeni z cewnikami stałymi (np. PleurX) są dopuszczeni.

• Wywiad nieinfekcyjnego zapalenia płuc wymagającego systemowych kortykosteroidów lub obecna śródmiąższowa choroba płuc
• Aktywna lub przebyta historia zapalnej choroby jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka)

• Aktywna autoimmunologiczna lub choroba płuc wymagająca terapii systemowej (np. z lekami modyfikującymi przebieg choroby, prednizon >10 mg dziennie lub odpowiednik, terapia immunosupresyjna) w ciągu 2 lat przed rejestracją, jednak następujące będą dozwolone:

  • Dopuszczalna jest terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki).
  • Dopuszczalne jest przerywane stosowanie leków rozszerzających oskrzela, wziewnych kortykosteroidów lub miejscowych wstrzyknięć kortykosteroidów.
• Wywiad poważnych chorób przed rejestracją do badania, w szczególności:
• Niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja New York Heart Association [NYHA] ≥ stopień 2) lub niestabilna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty zagrożony pęknięciem, choroba Moyamoya), która wymagała hospitalizacji w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją do badania, lub inne upośledzenie serca, które może wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa leku badawczego (np. słabo kontrolowane arytmie, niedokrwienie mięśnia sercowego)
• Wywiad żylaków przełyku i żołądka, ciężkich owrzodzeń, ran niegojących się, przetok brzusznych, ropni śródotrzewnowych lub ostrego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
• Wyjak dowolnego stopnia tętniczego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, żylnego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego stopnia 3 i wyższego określonego w National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, przemijający atak niedokrwienny, udar mózgu, przełom nadciśnieniowy lub nadciśnieniowa encefalopatia w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją.
• Ostre zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
• Wywiad perforacji przewodu pokarmowego i/lub przetoki, wywiad niedrożności przewodu pokarmowego (w tym niecałkowitej niedrożności jelit wymagającej żywienia pozajelitowego), rozległej resekcji jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego) w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.

• Obrazowanie w okresie badań przesiewowych wykazuje, że pacjent ma:

  • Radiologicznie udokumentowane dowody inwazji dużego naczynia krwionośnego lub guza naciekającego krytyczne narządy lub struktury (np. serce, tchawicę, przełyk) lub ryzyko powstania przetoki (takiej jak przełykowo-tchawicza lub przełykowo-opłucnowa) w opinii badacza.
  • Radiograficzne dowody znacznego otorbienia dużego naczynia ze zwężeniem naczynia lub dowody jamistości lub martwicy śródtkankowej, które, w ocenie badacza, stanowiłyby istotnie zwiększone ryzyko krwawienia.
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) pod skuteczną terapią antyretrowirusową z niewykrywalnym wiremicznym obciążeniem wirusem w ciągu 6 miesięcy są kwalifikowani do tego badania.
• Uczestnicy z chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ivonescimab jest środkiem przeciwnowotworowym o potencjale działania teratogennego lub poronnego.
• Uczestniczka karmi piersią lub planuje karmienie piersią w trakcie badania
• Znana alergia na jakikolwiek składnik jakiegokolwiek leku badawczego
• Znana historia ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne
• Wywiad lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu (medycznego [w tym niepożądane zdarzenia z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, zaburzenia wtórne do guza], chirurgicznego lub psychiatrycznego [w tym nadużywanie substancji]) lub nieprawidłowości laboratoryjnej, która mogłaby zakłócić wyniki badania, przeszkadzać w pełnym uczestnictwie uczestnika przez cały czas trwania badania, mogłaby prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub nie jest w najlepszym interesie uczestnika, aby wziąć udział, w opinii badacza prowadzącego.