健康なボランティアおよび非肝硬変性原発性硬化性胆管炎（PSC）患者を対象としたTAK-781の研究

組み入れ基準：第1a相（SADおよびMAD）

1. 参加者は、研究者の判断において、全ての試験手順および要件に完全に従う意思および能力があること。
2. 参加者は、いずれかの試験手順が開始される前に、インフォームドコンセント（すなわち、書面による、署名および日付入りのインフォームドコンセント文書（ICF）または該当する場合は電子同意[e-consent]による文書化）および必要なプライバシー承認を提供していること。
3. 同意時点で、出生時男性および出生時女性の参加者が18歳から55歳まで（両端を含む）であること。
4. 参加者は、第1回スクリーニング時に実施された臨床評価（検査室安全性検査、病歴、身体所見、心電図、バイタルサイン測定を含む）に基づき、研究者によって健康状態が良好であると判断されること（例えば、心血管、肝臓、代謝、胃腸、または腎臓疾患の証拠がないこと）。
5. 参加者は、スクリーニング時点で体格指数（BMI）が30.0キログラム毎平方メートル（kg/m²）未満でなければならない。
6. スクリーニング前少なくとも3ヶ月間、医療用または娯楽用大麻を頻繁または大量に（すなわち、ほぼ毎日）使用していないこと。

7. 参加者は、以下の基準の少なくとも1つによって定義される、妊娠可能な状態（POCBP）であってはならない：

   • スクリーニング時に少なくとも6週間以上外科的に不妊であること（以下の処置のいずれかを受けたと定義される：子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管摘出術）。
   • スクリーニング時に閉経後であること（12ヶ月間月経がなく、他の医学的原因がないと定義される）。閉経後範囲の高卵胞刺激ホルモン（FSH）値（40国際単位/リットル[IU/L]以上）は、ホルモン避妊またはホルモン補充療法を使用していない女性の閉経後状態を確認するために使用される場合がある。ただし、12ヶ月の無月経がない場合、単一のFSH測定では不十分である。
   • 先天状態の結果として子宮がないこと。参加者は、試験介入薬最終投与後少なくとも6ヶ月間、卵子を提供してはならない。
8. 出生時の性別が男性の参加者は、ICF署名日から試験期間中および試験介入薬最終投与後6ヶ月間、高度に効果的な避妊法を使用しなければならない。参加者は、試験介入薬最終投与後少なくとも6ヶ月間、精子を提供してはならない。

組み入れ基準：第1b相（非肝硬変性PSC）

1. 参加者は、研究者の判断において、全ての試験手順および要件に完全に従う意思および能力があること。
2. 参加者は、いずれかの試験手順が開始される前に、インフォームドコンセント（すなわち、書面による、署名および日付入りのICFまたは該当する場合はe-consentによる文書化）および必要なプライバシー承認を提供していること。
3. 同意時点で、出生時男性および出生時女性の参加者が18歳から75歳まで（両端を含む）であること。

4. 以下の3つの基準のうちいずれか2つに基づく、大胆管型PSCの確定診断があること：

   • いずれかの検査室からの、正常上限（ULN）を超えるアルカリホスファターゼ（ALP）高値の既往証拠。
   • 適切な臨床状況（例えば、胆汁うっ滞性肝酵素プロファイル、炎症性腸疾患[IBD]の病歴）における、大胆管型PSCと一致する組織学的特徴を有する既往肝生検。
   • 磁気共鳴胆管膵管造影（MRCP）、内視鏡的逆行性胆管膵管造影、または経皮的経肝胆管造影により測定された、PSCと一致する既往の異常胆管造影。
5. 参加者は、事前に定義されたレベルを超える線維化バイオマーカーを有していなければならない。
6. 参加者は、中等度/高度の線維化の証拠を有するが、肝硬変ではないこと（Visit 1時点でのenhanced liver fibrosis [ELF]スコアが7.7以上かつ11.3以下として定義される）。
7. スクリーニング時の磁気共鳴画像法（MRI）において、胆管癌またはその他の悪性腫瘍の証拠がないこと。
8. 特定の併存疾患を有する参加者は、事前に定義された基準を満たす場合、登録が許可される。
9. 参加者は、スクリーニング時に特定の追加検査室パラメータが指定範囲内にあること。
10. スクリーニング前少なくとも3ヶ月間、医療用または娯楽用大麻を頻繁または大量に（すなわち、ほぼ毎日）使用していないこと。
11. 出生時の性別が女性および男性の参加者は、ICF署名日から試験期間中および試験介入薬最終投与後6ヶ月間、高度に効果的な避妊法を使用しなければならない。参加者は、試験介入薬最終投与後少なくとも6ヶ月間、卵子または精子を提供してはならない。
12. POCBPは、第1回スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性であり、第2回スクリーニング時およびDay 1（投与前）に尿中妊娠検査が陰性でなければならない。
13. 参加者は、試験期間中、皮下投与試験薬（IP）の正しいプロセス/手順について教育を受け、口頭で理解を表明し、正しいプロセス/手順に従うことができなければならない。

除外基準：第1a相（SADおよびMAD）

1. 参加者が、スポンサーまたは試験施設の従業員、または試験の実施に直接関与するスポンサーまたは試験施設の従業員の近親者（例えば、配偶者、親、子、兄弟）であること。
2. 参加者が、TAK-781または関連化合物の製剤成分のいずれかに対する既知の過敏症を有すること。
3. 参加者が、有意な複数および/または重度のアレルギーの病歴（例えば、食物、薬物、ラテックスアレルギー）を有する、または処方薬または非処方薬または食物に対してアナフィラキシー反応または有意な不耐容性を有したことがあること。
4. 参加者が、出血素因またはいずれかの凝固障害の病歴または臨床的証拠を有すること。
5. 参加者が、既往の胆嚢摘出術の病歴を有すること。
6. 参加者が、スクリーニング訪視前4週間以内（または現地規制に基づく）、または試験薬の5半減期以内のいずれか長い方の期間内に、他の試験参加試験に参加したことがあること。前回の試験からの間隔ウィンドウは、前回の試験の最終試験医療処置の日付、および/または前回の試験における試験IPまたは処置に関連する有害事象（AE）から、本試験のスクリーニング訪視までに導出される。観察研究、自然経過研究、および非介入型研究については、スポンサーまたは指定者の承認により例外が認められる場合がある。
7. 参加者が、スクリーニング中にALTおよび/またはAST値がULNを超えること。
8. 参加者が、スクリーニング時点で推算糸球体濾過量（eGFR）が90ミリリットル毎分毎1.73平方メートル（mL/min/1.73m²）以下であること。
9. 参加者のスクリーニング心電図（3回測定）において、Fridericia補正法によるQT間隔（QTcF）が450ミリ秒（ms）（男性）または460 ms（女性）を超えること。
10. 参加者が、トルサード・ド・ポワント、心室性不整脈（例えば、心室頻拍）、心ブロック（I度ブロックを除く、PR間隔延長のみの場合）、先天性QT延長症候群の病歴を有する、または心電図上で新たなST部分上昇または低下または新たなQ波を認めること。
11. 参加者が、スクリーニング時に収縮期血圧が140ミリメートル水銀（mmHg）以上および/または拡張期血圧が90 mmHg以上であることが確認されること。
12. 参加者が、スクリーニング時に安静時心拍数（HR）が55から100拍毎分（bpm）（両端を含む）の範囲外であり、最大30分以内の再検査で確認されること。HRが55 bpm未満の運動選手は、HRが45 bpmを超える限り、研究者の判断に基づき登録される場合がある。
13. 参加者が、スクリーニング時およびDay -3において、乱用薬物尿中スクリーニングが陽性であること。
14. 参加者が、1日あたり過剰な量（600ミリグラム[mg]以上のカフェインと定義）のコーヒー、紅茶、コーラ、エナジードリンク、またはその他のカフェイン含有飲料を摂取すること。
15. スクリーニング期間中に妊娠検査結果が陽性であること。
16. B型肝炎表面抗原（HBsAg）が陰性だがB型肝炎コア抗体（HBcAb）が陽性の参加者は、スクリーニング時にB型肝炎ウイルス（HBV）デオキシリボ核酸（DNA）結果が陰性の場合（中央検査室により実施されたHBV DNAポリメラーゼ連鎖反応[PCR]再検査により確認される）、適格とみなされる。HBV DNA検査結果が陽性の参加者は適格ではない。
17. スクリーニング時にC型肝炎ウイルス（HCV）リボ核酸（RNA）が陽性の参加者。C型肝炎抗体（HCVAb）が陽性でもHCV RNAの証拠がない参加者は、（自然ウイルス排除または以前に治療され治癒した[スクリーニングVisit 1の少なくとも12週間前の時点でHCV RNAの証拠がないと定義される]）適格とみなされる場合がある。
18. 参加者が、スクリーニング時にヒト免疫不全ウイルス（HIV）が陽性、または現在抗レトロウイルス療法を受けていること。
19. スクリーニング訪視前4週間以内に、大手術を受けた、または1単位の血液（約500ミリリットル[mL]）を献血または喪失したこと。
20. 現在または過去に、研究者の判断において、試験介入薬初回投与の2週間以内に有意な疾患を有していること。
21. 参加者が、試験介入薬初回投与の前から試験期間中および追跡訪視まで、禁止または除外された医薬品、漢方製剤、グレープフルーツジュース、およびその他の制限物質の使用を控えることができない、または使用を予定していること、または必要な休薬期間を遵守できないこと。
22. 参加者が、スクリーニングの2週間前から最終追跡訪視まで、喫煙、ベイピング、またはニコチン含有製品の使用を控えることができない、または使用を予定していること。

23. スクリーニング前12ヶ月以内の臨床的に関連する薬物またはアルコール乱用。

    • 陽性の薬物スクリーニングは、処方薬で説明できない限り除外する。
    • 男性参加者において1日あたり4単位超または週14単位超、女性参加者において1日あたり3単位超または週7単位超のアルコール摂取がある参加者[アルコール1単位は、12オンス（oz）/355 mLビール（約5%アルコール）、5 oz/148 mLグラスワイン（約12%アルコール）、および1.5 oz/44 mLの80プルーフリキュール（約40%アルコール）に含まれる]。

除外基準：第1b相（非肝硬変性PSC）

1. 既往の臨床検査において、文書化された二次性硬化性胆管炎（例えば、虚血性胆管炎、再発性膵炎、胆管内結石症、重度の細菌性胆管炎、外科的または鈍的外傷、再発性化膿性胆管炎、胆石症、総胆管結石症、化学物質による毒性硬化性胆管炎、または二次性硬化性胆管炎のその他の原因）の存在。
2. 既往診断に基づく免疫グロブリンG4関連硬化性胆管炎。

3. 代償性肝硬変の証拠。全ての参加者は、スクリーニング中に標準化された肝硬変除外評価（臨床的、検査室的、および画像評価[非造影MRI/磁気共鳴エラストグラフィ（MRE）、MRCP+]を含む）を受け、事前定義された肝硬変チェックリストを使用して施設責任研究者（または副研究者）および施設放射線科医の両者により完了および署名された文書で記録される。ELFスコアが9.8超かつ11.3以下および/または肝硬度測定値（LSM）が12.5キロパスカル（kPa）を超える参加者については、チェックリスト所見はスポンサー医療モニターによる強化レビューを受け、最終的な適格性確認が提供される。あいまいさまたは不一致の場合、肝臓審査委員会に相談される場合がある。以下の肝硬変関連所見の2つ以上が存在する場合、参加者は除外される：

   • MRE肝硬度が4.32 kPa以上。
   • 肝表面結節性または肝葉再分布。
   • 脾臓体積が400 mL/m²体表面積超または脾臓長が13センチメートル（cm）超。
   • 区域性実質信号不均一性、門脈周囲浮腫、または肝葉萎縮。
   • 側副血行路または門脈圧亢進症の徴候（例えば、静脈瘤、再開通した臍静脈）。
   • 放射線科医の全体的印象が肝硬変と一致する。
   • 血清アルブミンが3.5グラム毎デシリットル（g/dL）未満。
4. 参加者が、既往の胆嚢摘出術の病歴を有すること。
5. 参加者は、以下の基準のいずれかを満たす場合、除外される：非代償性肝疾患の診断、またはスクリーニング期間中の非代償の新規徴候または肝機能の臨床的に意味のある悪化の証拠が、研究者の判断に基づき認められること。これには、以下のパラメータの有意な変化が含まれるがこれらに限定されない：総ビリルビン、直接ビリルビン、アルブミン、国際標準化比（INR）、クレアチニン、アラニントランスアミナーゼ（ALT）、またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）。

6. 以下のいずれかの存在または病歴：

   • 腹水。
   • 肝性脳症。
   • 静脈瘤出血。
   • Child-Pughスコアが6超（クラスBまたはC）、ただしINR高値が治療的抗凝固療法によるものである場合を除く。（代償性肝硬変[例えば、Child-Pugh A]の参加者も、非侵襲的肝硬変除外アルゴリズム[ELFスコア、LSM、MRI/MRE、MRCP+、および臨床的/検査室的パラメータの評価を含む]により同定された場合、除外される）。
   • 終末期肝疾患モデル（MELD）スコアが11超。

7. スクリーニング時にASTまたはALTが5×ULN超で診断され、かつ以下の既往による自己免疫性肝炎との併存オーバーラップ症候群：

   • 抗平滑筋抗体および/または抗肝腎ミクロソーム抗体（LKM）陽性、または
   • 免疫グロブリンG（IgG）がULN超、または
   • 自己免疫性肝炎を示唆する生検。

8. 以下の既往のいずれかによる原発性胆汁性胆管炎（PBC）との併存オーバーラップ症候群：

   • 抗ミトコンドリア抗体陽性、または
   • PBCを示唆する生検。
9. PSC以外の病因による臨床的に有意な急性または慢性肝疾患。

10. スクリーニング時のMRCPにおいて、臨床的懸念のある優性狭窄の存在。ただし：

    - 研究者が、MRIまたは胆管造影上、胆管癌を示す証拠がない、または狭窄がスクリーニング期間中または試験期間中にALPの有意な変動を引き起こす可能性が低いと判断した場合、優性狭窄を有する参加者は登録される場合がある。

11. スクリーニング前3ヶ月以内の胆管ステント留置または経皮的胆管ドレナージ。ただし：

    - 狭窄バルーン拡張術を受けた参加者は、処置後少なくとも4週間経過後に試験に登録できる。

12. 画像、検査値、および/または臨床症状に基づく、胆管癌またはその他の肝胆道系悪性腫瘍の病歴、証拠、または強く疑われる所見。

13. スクリーニング前60日以内からDay 1までの上行性胆管炎。ただし：

    • 胆管炎に対する慢性予防的抗菌薬は試験で許可される。
    • 胆管炎の推定治療のための間欠的抗菌薬コースは、スクリーニング前12週間のウィンドウ外の場合、許可される。
14. 既往の肝移植。
15. 研究者により臨床的に有意な異常と判断されるスクリーニング心電図。
16. HBsAgが陰性だがHBcAbが陽性の参加者は、スクリーニング時にHBV DNA結果が陰性の場合（中央検査室により実施されたHBV DNA PCR再検査により確認される）、適格とみなされる。HBV DNA検査結果が陽性の参加者は適格ではない。
17. スクリーニング時にHCV RNAが陽性の参加者。HCVAbが陽性でもHCV RNAの証拠がない参加者は、（自然ウイルス排除または以前に治療され治癒した[ベースラインの少なくとも12週間前の時点でHCV RNAの証拠がないと定義される]）適格とみなされる場合がある。
18. 参加者が、スクリーニング時にHIVが陽性、または現在抗レトロウイルス療法を受けていること。
19. スクリーニング前2年以内に診断または治療された悪性腫瘍の病歴（最近の限局性扁平上皮癌または非浸潤性基底細胞癌の治療は許可される；子宮頸部上皮内癌は、スクリーニング前に適切に治療された場合、許可される）；悪性腫瘍の評価中の参加者は適格ではない。
20. 参加者が、試験介入薬初回投与の前から試験期間中および追跡訪視まで、禁止または除外された医薬品、漢方製剤、グレープフルーツジュース、およびその他の制限物質の使用を控えることができない、または使用を予定していること、または必要な休薬期間を遵守できないこと。
21. 参加者が、喫煙、ベイピング、またはニコチン含有製品の頻繁または大量の使用（1日20本以上の喫煙に相当）をしていない、または喫煙関連合併症を有していないこと。

22. スクリーニング前12ヶ月以内の臨床的に関連する薬物またはアルコール乱用。

    • 陽性の薬物スクリーニングは、処方薬で説明できない限り除外する。
    • 男性参加者において1日あたり4単位超または週14単位超、女性参加者において1日あたり3単位超または週7単位超のアルコール摂取がある参加者[アルコール1単位は、12 oz/355 mLビール（約5%アルコール）、5 oz/148 mLグラスワイン（約12%アルコール）、および1.5 oz/44 mLの80プルーフリキュール（約40%アルコール）に含まれる]。
23. 禁止併用薬の使用は、参加者がDay 1前に休薬期間を完了していない限り、許可されない。
24. 参加者は、Day 1前に休薬期間を完了していない限り、ウルソデオキシコール酸を現在服用していないこと。
25. N-アセチルガラクトサミンsmall-interfering RNA治療薬のいずれかの成分に対する重度のアレルギーまたはアナフィラキシー反応。
26. スクリーニング前4週間以内、または既知の半減期を有する試験薬または生物学的製剤については5消失半減期以内（いずれか長い方）の、いずれかの試験薬、生物学的製剤、または医療機器の使用、または介入的臨床試験への参加は禁止される。この制限には、PSCまたはその基礎疾患プロセスを修正または変更することを目的とした、薬理学的、内視鏡的、またはその他の介入的手技が含まれる。
27. 臨床的に有意な不安定または未治療の疾患、または参加者の治療、評価、またはプロトコル遵守に干渉した可能性のあるその他の主要な医学的障害の病歴。
28. 研究者の意見において、参加者が臨床試験を完了および/または参加する能力を制限するであろう、いずれかの急性または慢性の状態またはその他の疾患。
29. 研究者が、試験期間中の参加者の参加を制限または限定すると判断する、その他の状態（例えば、地理的または社会的）の存在（実際的または予測的）。
30. スポンサー、参加契約研究機関（CRO）、または試験施設に雇用されている個人（常勤スタッフ、臨時または契約労働者、または試験の実施に直接関与する指定者を含む）は、参加から除外される。この除外は、スポンサー、CRO、または試験施設の従業員の近親者（配偶者、親、子、または兄弟と定義され、生物学的、養子、または法的に認知されたかどうかを問わない）にも適用される。大規模な大学または学術医療システムの場合、この制限は、臨床試験の実施または監督に直接関与する個人、または試験を実施している同じ部門/ユニットの一部である個人にのみ適用され、利益相反を最小限にする。