En studie av TAK-781 på friska försökspersoner och deltagare med icke-cirrotisk primär skleroserande kolangit (PSC)

Inklusionskriterier: Fas 1a (SAD och MAD)

1. Deltagaren är villig och kan fullt ut följa alla försöksprocedurer och krav, enligt utredarens bedömning.
2. Deltagaren har lämnat informerat samtycke (dvs. skriftligt, dokumenterat via ett signerat och daterat informerat samtyckesformulär (ICF) eller elektroniskt samtycke [e-samtycke] om tillämpligt) och eventuell erforderlig sekretessgodkännande innan några försöksprocedurer inleds.
3. Man vid födseln och kvinna vid födseln deltagare i åldern 18 till 55 år, inklusive, vid tidpunkten för samtycke.
4. Deltagaren bedöms vara i god hälsa (t.ex. inga tecken på hjärt-kärlsjukdom, leversjukdom, metabol sjukdom, mag-tarmsjukdom eller njursjukdom) av utredaren, baserat på kliniska utvärderingar inklusive laboratoriesäkerhetstester, medicinsk historik, fysisk undersökning, EKG och vitalparametermätningar utförda vid det första screeningsbesöket.
5. Deltagaren måste ha ett body mass index (BMI) på mindre än 30,0 kilogram per kvadratmeter (kg/m²) vid tidpunkten för screening.
6. Har inte haft frekvent eller tung användning (dvs. nästan daglig) av medicinsk eller rekreationell cannabis under minst 3 månader före screening.

7. Deltagaren får inte vara en person med barnafödande potential (POCBP) definierad av minst 1 av följande kriterier:

   • Kirurgiskt steriliserad i minst 6 veckor vid screening (definierat som att ha genomgått en av följande procedurer: hysterektomi, bilateral oforektomi eller bilateral salpingektomi).
   • Postmenopausal vid screening (definierat som ingen mens under 12 månader utan alternativ medicinsk orsak). En hög follikelstimulerande hormon (FSH)-nivå (större än eller lika med [>=] 40 internationala enheter/liter [IE/L]) i postmenopausalområdet kan användas för att bekräfta en postmenopausal tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Men i avsaknad av 12 månaders amenorré är en enskild FSH-mätning otillräcklig.
   • Har ingen livmoder som ett resultat av medfödd tillstånd. Deltagaren får inte donera ägg under minst 6 månader efter den sista dosen av försöksbehandling.
8. Manliga deltagare (baserat på kön vid födseln) måste använda hög effektiv preventivmedel, från datumet för signering av ICF, under hela försökets längd och i 6 månader efter den sista dosen av försöksbehandling. Deltagaren får inte donera spermier under minst 6 månader efter den sista dosen av försöksbehandling.

Inklusionskriterier: Fas 1b (Icke-cirrotisk PSC)

1. Deltagaren är villig och kan fullt ut följa alla försöksprocedurer och krav, enligt utredarens bedömning.
2. Deltagaren har lämnat informerat samtycke (dvs. skriftligt, dokumenterat via ett signerat och daterat ICF eller e-samtycke om tillämpligt) och eventuell erforderlig sekretessgodkännande innan några försöksprocedurer inleds.
3. Man vid födseln och kvinna vid födseln deltagare i åldern 18 till 75 år, inklusive, vid tidpunkten för samtycke.

4. Bekräftad diagnos av stor-gång PSC baserat på vilka som helst 2 av följande 3 kriterier:

   • Historisk evidens av förhöjd alkalisk fosfatas (ALP) större än [>] övre normalgräns (ULN) från vilket laboratorium som helst.
   • Historisk leverbiopsi med histologiska drag som överensstämmer med stor-gång PSC, i lämplig klinisk kontext (såsom kolestatisk leverenzymprofil, inflammatorisk tarmsjukdom [IBD] historik).
   • Historisk onormal kolangiografi som överensstämmer med PSC som mätts av magnetisk resonans kolangiopankreatografi (MRCP), endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi eller perkutan transhepatisk kolangiografi.
5. Deltagarna måste ha en fibrogenes biomarkör över fördefinierad nivå.
6. Deltagarna måste ha evidens för måttlig/avancerad fibros men inte cirros som definieras av enhanced liver fibrosis (ELF) >= 7,7 men mindre än eller lika med (<=) 11,3 vid Besök 1.
7. Ingen evidens av kolangiocarcinom eller någon annan malignitet på magnetisk resonansavbildning (MRI) vid screening.
8. Deltagare med en viss samtidig sjukdom tillåts registrera sig om fördefinierade kriterier uppfylls.
9. Deltagare måste ha vissa ytterligare laboratorieparametrar i specificerade intervall vid screening.
10. Har inte haft frekvent eller tung användning (dvs. nästan daglig) av medicinsk eller rekreationell cannabis under minst 3 månader före screening.
11. En kvinnlig och manlig deltagare (baserat på kön vid födseln) måste använda hög effektiv preventivmedel, från datumet för signering av ICF, under hela försökets längd och i 6 månader efter den sista dosen av försöksbehandling. Deltagaren får inte donera ägg eller spermier under minst 6 månader efter den sista dosen av försöksbehandling.
12. En POCBP måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid första screeningsbesöket och uringraviditetstest på andra screeningsbesöket och Dag 1 före dosering.
13. Deltagare måste kunna utbildas om korrekt process/procedur, verbalt ange förståelse och följa korrekt process/procedur för administration av SC undersökningsprodukt (IP) under försökets längd.

Exklusionskriterier: Fas 1a (SAD och MAD)

1. Deltagaren är anställd av sponsorn eller försöksplatsen, eller en omedelbar familjemedlem (t.ex. make/maka, förälder, barn, syskon) till en anställd av sponsorn eller försöksplatsen som är direkt involverad i genomförandet av försöket.
2. Deltagaren har en känd överkänslighet mot någon komponent i formuleringen av TAK-781 eller relaterade föreningar.
3. Deltagaren har en historik av signifikant multipel och/eller svår allergi (t.ex. mat, läkemedel, latexallergi) eller har haft en anafylaktisk reaktion eller signifikant intolerans mot receptbelagda eller icke-receptbelagda läkemedel eller mat.
4. Deltagaren har en historik eller klinisk evidens av blödningsdiates eller någon koagulationsrubbning.
5. Deltagaren har en medicinsk historik av tidigare kolecystektomi.
6. Deltagaren har deltagit i ett annat undersökningsförsök inom 4 veckor (eller baserat på lokala föreskrifter) eller inom 5 halveringstider, beroende på vilket som är längst, av undersökningsprodukten före screeningsbesöket. Intervallet från föregående försök kommer att härledas från datumet för den sista försökets medicinska procedure, och/eller AE relaterad till försökets IP eller procedur i föregående försök till screeningsbesöket för det aktuella försöket. Undantag kan göras för observationsstudier, naturalhistoria och icke-interventionsstudier med sponsor eller utsedds godkännande.
7. Deltagaren har ett ALT och/eller AST värde större än ULN under screening.
8. Deltagaren har eGFR hastighet <= 90 milliliter per minut per 1,73 kvadratmeter (mL/min/1,73m²) vid screening.
9. Deltagarens screenings-EKG (triplikat) avslöjar ett QT-intervall med Fridericia-korrigeringsmetod (QTcF) > 450 millisekund (ms) (man) eller > 460 ms (kvinna).
10. Deltagaren har en historik av torsades de pointes, ventrikulära rytmrubbningar (t.ex. ventrikulär takykardi), hjärtblock (exklusive förstagradsblock, som endast är PR-intervallförlängning), medfött långt QT-syndrom eller ny ST-segmentelevation eller depression eller ny Q-våg på EKG.
11. Deltagaren har ett bekräftat systoliskt blodtryck >= 140 millimeter kvicksilver (mmHg) och/eller diastoliskt blodtryck >=90 mmHg vid screening.
12. Deltagaren har en vilopuls (HR) utanför intervallet 55 till 100 slag per minut (bpm) (inklusive) vid screening, bekräftat vid upprepad testning inom maximalt 30 minuter. Atletiska deltagare med HR <55 bpm kan registreras baserat på utredarens bedömning förutsatt att HR är >45 bpm.
13. Deltagaren har ett positivt urinscreen för missbruksdroger vid screening och Dag -3.
14. Deltagaren konsumerar överdrivna mängder (definierat som större än 600 milligram (mg) koffein) av kaffe, te, cola, energidrycker eller andra koffeinhaltiga drycker per dag.
15. Har ett positivt graviditetstestresultat under screeningsperioden.
16. Deltagare som testar negativt för hepatit B ytantigen (HBsAg) men positivt för hepatit B kärnantikropp (HBcAb) skulle anses vara berättigade om hepatit B-virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA)-resultat är negativa vid screening (som bekräftats av HBV DNA polymeraskedjereaktion [PCR] reflex-testning utförd av centrallaboratoriet). Deltagare med positiva HBV DNA-testresultat kommer inte att vara berättigade.
17. Deltagare som testar positivt för hepatit C-virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA) vid screening. Deltagare som är hepatit C-antikropp (HCVAb) positiva utan evidens av HCV RNA kan anses vara berättigade (spontan viral clearance eller tidigare behandlade och botade [definierat som ingen evidens av HCV RNA minst 12 veckor före screeningsbesök 1]).
18. Deltagaren testar positivt för human immunbristvirus (HIV) vid screening eller erhåller för närvarande antiretroviral terapi.
19. Har genomgått större kirurgi eller donerat eller förlorat 1 enhet blod (ungefär 500 milliliter [mL]) inom 4 veckor före screeningsbesöket.
20. Har för närvarande eller har tidigare haft en signifikant sjukdom, enligt utredarens bedömning, inom 2 veckor från den första dosen av försöksbehandling.
21. Deltagaren är oförmögen att avstå från eller förutser användning av förbjudna eller uteslutna läkemedel, örtpreparat, grapefruktjuice och andra begränsade substanser eller den erforderliga utspolningsperioden före administration av den första dosen av försöksbehandling under hela försöket och tills uppföljningsbesöket.
22. Deltagaren är oförmögen att avstå från eller förutser användning av rökning, vaping eller nikotinhaltiga produkter 2 veckor före screening till det sista uppföljningsbesöket.

23. Kliniskt relevant läkemedels- eller alkoholmissbruk inom 12 månader från screening.

    • Ett positivt drogscreen är uteslutande om det inte kan förklaras av ett ordinerat läkemedel.
    • Deltagare med alkoholkonsumtion större än 4 enheter på någon dag eller 14 enheter per vecka för manliga deltagare, eller större än 3 enheter på någon dag eller 7 enheter per vecka för kvinnliga deltagare [1 enhet alkohol finns i en 12 ounce (oz)/355 mL öl (ungefär 5 procent (%) alkohol), ett 5 oz/148 mL glas vin (ungefär 12% alkohol), och en 1,5 oz/44 mL mått av 80-proof sprit (ungefär 40% alkohol)].

Exklusionskriterier: Fas 1b (Icke-cirrotisk PSC)

1. Närvaro av dokumenterad sekundär skleroserande kolangit (såsom ischemisk kolangit, återkommande pankreatit, intraduktal sten-sjukdom, svår bakteriell kolangit, kirurgiskt eller blunt abdominal trauma, återkommande pyogen kolangit, kolelitas, koledokolitias, toxisk skleroserande kolangit på grund av kemiska ämnen, eller någon annan orsak till sekundär skleroserande kolangit) på tidigare kliniska undersökningar.
2. Immunoglobulin G4-relaterad Skleroserande Kolangit baserat på historisk diagnos.

3. Evidens av kompenserad cirros. Alla deltagare kommer att genomgå en standardiserad cirrosuteslutningsbedömning under screening inklusive klinisk, laboratorie- och bildutvärdering (icke-kontrast MRI/magnetisk resonans elastografi [MRE], MRCP+), dokumenterad med en fördefinierad cirroschecklista fylld och signerad av både platsens huvudutredare (eller underutredare) och platsens radiolog. För deltagare med ELF >9,8 till <= 11,3 och/eller leverstyvhetsmätning (LSM) >12,5 kilopascal (kPa), kommer checklistans fynd att genomgå förbättrad granskning av sponsor medicinsk övervakare, som kommer att ge slutlig berättigandebekräftelse. Ett hepatiskt prövningsutskott kan konsulteras i fall av oklarhet eller oenighet. Deltagare kommer att uteslutas om >= 2 av följande cirrosassocierade drag är närvarande:

   • MRE leverstyvhet >= 4,32 kPa.
   • Leverytnodulositet eller lobär omfördelning.
   • Mjältevolym >400 mL/m² kroppsyta eller mjältelängd >13 centimeter (cm).
   • Segmentell parenkymal signalheterogenitet, periportal ödem eller lobär atrofi.
   • Kollaterala kärl eller tecken på portal hypertension (t.ex. varicer, rekanaliserad umbilikal ven).
   • Radiolog övergripande intryck som överensstämmer med cirros.
   • Serumalbumin <3,5 gram per deciliter (g/dL).
4. Deltagaren har en medicinsk historik av tidigare kolecystektomi.
5. Deltagare kommer att uteslutas om de uppfyller något av följande kriterier: en diagnos av dekompenserad leversjukdom, eller evidens av nya tecken på dekompensation eller kliniskt meningsfull försämring i leverfunktion under screeningsperioden, baserat på utredarens bedömning. Detta kan inkludera, men är inte begränsat till, signifikanta förändringar i följande parametrar: totalt bilirubin, direkt bilirubin, albumin, internationellt normaliserat förhållande (INR), kreatinin, alanin transaminas (ALT), eller aspartat transaminas (AST).

6. Närvaro eller historik av något av följande:

   • Asites.
   • Hepatisk encefalopati.
   • Variceal blödning.
   • Child-Pugh poäng >6 (Klass B eller C), om inte förhöjt INR kan hänföras till terapeutisk antikoagulering. (Deltagare med kompenserad cirros [t.ex. Child-Pugh A] kommer också att uteslutas om identifierade via den icke-invasiva cirrosuteslutningsalgoritmen, som inkluderar bedömning av ELF poäng, LSM, MRI/MRE, MRCP+, och kliniska/laboratorieparametrar).
   • Model for End-Stage Liver Disease poäng >11.

7. Samtidigt överlappningssyndrom med autoimmun hepatit som diagnosticerats vid screening av AST eller ALT > 5 * ULN, och historisk:

   • Positiv glatt muskel antikropp och/eller lever-njure mikrosomal antikropp (LKM), eller
   • Immunoglobulin G (IgG) >ULN, eller
   • Biopsi som tyder på autoimmun hepatit.

8. Samtidigt överlappningssyndrom med primär biliär kolangit (PBC) som diagnosticerats av antingen historisk:

   • Positiva anti-mitokondriella autoantikroppar, eller
   • Biopsi som tyder på PBC.
9. Kliniskt signifikant akut eller kronisk leversjukdom av en annan etiologi än PSC.

10. Närvaro av en dominant striktur av klinisk oro på MRCP vid screening. Dock:

    - Deltagare med dominant striktur kan registreras om utredaren bestämmer att det inte finns någon evidens på MRI eller kolangiografi som indikerar kolangiocarcinom eller att strikturen sannolikt inte kommer att resultera i signifikanta fluktuationer i ALP under screening eller försöksperiod.

11. Placering av en galledningsstent eller perkutan galledningsdrän inom 3 månader från screening. Dock:

    - Deltagare som hade genomgått en strikturballongdilatationsprocedur kan registrera sig i försöket efter minst 4 veckor efter proceduren.

12. Historik, evidens eller hög misstanke om kolangiocarcinom eller annan hepatobiliär malignitet baserat på avbildning, laboratorievärden och/eller kliniska symptom.

13. Stigande kolangit inom 60 dagar före screening och genom Dag 1. Dock:

    • Kronisk förebyggande antibiotika för kolangit är tillåtet i försöket.
    • Intermittenta kurser av antibiotika för presumtiv behandling av kolangit är tillåtna om utanför 12-veckorsfönstret före screening.
14. Tidigare levertransplantation.
15. Screenings-EKG med kliniskt signifikanta abnormaliteter som bestäms av utredaren.
16. Deltagare som testar negativt för HBsAg men positivt för HBcAb skulle anses vara berättigade om HBV DNA-resultat är negativa vid screening (som bekräftats av HBV DNA PCR reflex-testning utförd av centrallaboratoriet). Deltagare med positiva HBV DNA-testresultat kommer inte att vara berättigade.
17. Deltagare som testar positivt för HCV RNA vid screening. Deltagare som är HCVAb positiva utan evidens av HCV RNA kan anses vara berättigade (spontan viral clearance eller tidigare behandlade och botade [definierat som ingen evidens av HCV RNA minst 12 veckor före baslinjen]).
18. Deltagaren testar positivt för HIV vid screening eller erhåller för närvarande antiretroviral terapi.
19. Historik av malignitet diagnostiserad eller behandlad inom 2 år före screening (nyligen lokaliserad behandling av squamös eller icke-invasiv basalcellshudcancer är tillåten; cervical carcinoma in-situ är tillåtet om lämpligt behandlat före screening); deltagare under utvärdering för malignitet är inte berättigade.
20. Deltagaren är oförmögen att avstå från eller förutser användning av förbjudna eller uteslutna läkemedel, örtpreparat, grapefruktjuice och andra begränsade substanser eller den erforderliga utspolningsperioden före administration av den första dosen av försöksbehandling under hela försöket och tills uppföljningsbesöket.
21. Deltagaren har inte haft frekvent eller tung användning (>= 20 cigaretter per dag) av rökning, vaping eller nikotinhaltiga produkter eller har inte rökning-relaterade komplikationer.

22. Kliniskt relevant läkemedels- eller alkoholmissbruk inom 12 månader från screening.

    • Ett positivt drogscreen är uteslutande om det inte kan förklaras av ett ordinerat läkemedel.
    • Deltagare med alkoholkonsumtion större än 4 enheter på någon dag eller 14 enheter per vecka för manliga deltagare, eller större än 3 enheter på någon dag eller 7 enheter per vecka för kvinnliga deltagare [1 enhet alkohol finns i en 12 oz/355 mL öl (ungefär 5% alkohol), ett 5 oz/148 mL glas vin (ungefär 12% alkohol), och en 1,5 oz/44 mL mått av 80-proof sprit (ungefär 40% alkohol)].
23. Användning av något förbjudet samtidigt läkemedel är inte tillåtet om inte deltagaren har slutfört utspolningsperioden före Dag 1.
24. Deltagare bör inte för närvarande ta ursodeoxikolsyra, om de inte har slutfört utspolningsperioden före Dag 1.
25. Svåra allergiska eller anafylaktiska reaktioner mot några komponenter av N-acetylgalaktosamin small-interfering RNA terapeutika.
26. Användning av något undersökningsläkemedel, biologiskt läkemedel eller medicinsk apparat, eller deltagande i ett interventionellt kliniskt försök, är förbjudet inom 4 veckor före screening eller inom 5 eliminationshalveringstider för undersökningsläkemedel eller biologiska läkemedel med känd halveringstid (beroende på vilket som är längre). Denna begränsning inkluderar alla farmakologiska, endoskopiska eller andra interventionella procedurer avsedda att modifiera eller ändra förloppet av PSC eller dess underliggande sjukdomsprocesser.
27. Historik av kliniskt signifikant instabil eller obehandlad sjukdom eller någon annan större medicinsk störning som kan ha stört deltagarens behandling, bedömning eller efterlevnad av protokollet.
28. Något akut eller kroniskt tillstånd eller annan sjukdom som, enligt utredarens åsikt, skulle begränsa deltagarens förmåga att slutföra och/eller delta i det kliniska försöket.
29. Närvaro av några andra förhållanden (t.ex. geografiska eller sociala), faktiska eller projicerade, som utredaren bedömer skulle begränsa eller inskränka deltagandet av deltagaren under försökets längd.
30. Individer som är anställda av sponsorn, en deltagande kontraktsforskningsorganisation (CRO) eller försöksplatsen - inklusive permanent personal, tillfälliga eller kontraktsanställda, eller utsedda direkt involverade i genomförandet av försöket - är uteslutna från deltagande. Denna uteslutning gäller också omedelbara familjemedlemmar (definierat som make/maka, förälder, barn eller syskon, oavsett om biologiska, adoptiv eller juridiskt erkända) av anställda hos sponsor, CRO eller försöksplats. För stora universitet eller akademiska hälso-system gäller denna begränsning endast individer som är direkt involverade i genomförandet eller tillsynen av det kliniska försöket eller som är en del av samma avdelning/enhet som genomför försöket, för att minimera intressekonflikter.