건강한 지원자와 비간경변성 원발성 경화성 담관염(PSC) 환자를 대상으로 한 TAK-781 연구

포함 기준: 1a상(SAD 및 MAD)

1. 연구자의 판단에 따라 참가자가 시험 절차 및 요구 사항을 완전히 준수할 의사와 능력이 있는 경우
2. 참가자가 모든 시험 절차 시작 전에 사전 동의(즉, 서명 및 날짜가 기재된 사전동의서(ICF) 또는 전자 동의[e-consent] 적용 시 이를 통해 문서화) 및 필요한 개인정보 권한 부여를 제공한 경우
3. 출생 시 남성 및 출생 시 여성 참가자로 동의 시점에 만 18세에서 55세(포함)인 경우
4. 참가자가 첫 번째 선별 방문 시 수행된 임상 평가(실험실 안전 검사, 병력, 신체 검사, ECG, 활력 징후 측정 포함)를 바탕으로 연구자가 건강 상태 양호(예: 심혈관, 간, 대사, 위장 또는 신장 질환 증거 없음)로 판단하는 경우
5. 참가자가 선별 시점에 체질량 지수(BMI)가 30.0킬로그램/제곱미터(kg/m^2) 미만이어야 함
6. 선별 전 최소 3개월 동안 의료용 또는 오락용 대마를 빈번하거나 과도하게(즉, 거의 매일) 사용하지 않은 경우

7. 참가자가 다음 기준 중 적어도 1가지에 해당하는 출산 가능 인구(POCBP)가 아니어야 함:

   • 선별 시 최소 6주 동안 수술적 불임(다음 수술 중 하나를 받은 것으로 정의: 자궁적출술, 양측 난소절제술, 또는 양측 난관절제술)
   • 선별 시 폐경(대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의) 폐경 범위의 높은 난포자극호르몬(FSH) 수치(40 국제단위/리터[IU/L] 이상)는 호르몬 피임 또는 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 여성의 폐경 상태 확인에 사용될 수 있음. 그러나 12개월 무월경이 없는 경우 단일 FSH 측정은 불충분함.
   • 선천적 상태로 인해 자궁이 없음. 참가자는 시험용 의약품 최종 투여 후 최소 6개월 동안 난자를 기증해서는 안 됨.
8. 출생 시 성별 기준 남성 참가자는 ICF 서명일부터 시험 기간 전체 및 시험용 의약품 최종 투여 후 6개월 동안 고효과 피임법을 사용해야 함. 참가자는 시험용 의약품 최종 투여 후 최소 6개월 동안 정자를 기증해서는 안 됨.

포함 기준: 1b상(비경화성 PSC)

1. 연구자의 판단에 따라 참가자가 시험 절차 및 요구 사항을 완전히 준수할 의사와 능력이 있는 경우
2. 참가자가 모든 시험 절차 시작 전에 사전 동의(즉, 서명 및 날짜가 기재된 ICF 또는 전자 동의[e-consent] 적용 시 이를 통해 문서화) 및 필요한 개인정보 권한 부여를 제공한 경우
3. 출생 시 남성 및 출생 시 여성 참가자로 동의 시점에 만 18세에서 75세(포함)인 경우

4. 다음 3가지 기준 중 임의의 2가지에 기반한 대담관 PSC 확진:

   • 임의의 실험실로부터 정상 상한치(ULN) 초과의 알칼리성 인산분해효소(ALP) 상승 역사적 증거
   • 적절한 임상 상황(예: 담즙정체성 간 효소 프로필, 염증성 장 질환[IBD] 병력)에서 대담관 PSC와 일치하는 조직학적 특성을 보이는 역사적 간 생검
   • 자기공명담췌관조영술(MRCP), 내시경역행담췌관조영술, 또는 경피경간담관조영술로 측정된 PSC와 일치하는 역사적 이상 담관조영술
5. 참가자는 사전 정의된 수준 이상의 섬유형성 생체표지자를 가져야 함
6. 참가자는 1차 방문 시 간섬유화 강화(ELF) >= 7.7 이상이지만 11.3 이하(<=)로 정의된 중등도/진행성 섬유화 증거가 있어야 하지만 경화증은 아니어야 함
7. 선별 시 자기공명영상(MRI)에서 담관암 또는 기타 악성종양 증거 없음
8. 특정 동반 질환이 있는 참가자는 사전 정의된 기준을 충족할 경우 등록 허용
9. 참가자는 선별 시 특정 범위 내의 특정 추가 실험실 매개변수를 가져야 함
10. 선별 전 최소 3개월 동안 의료용 또는 오락용 대마를 빈번하거나 과도하게(즉, 거의 매일) 사용하지 않은 경우
11. 출생 시 성별 기준 여성 및 남성 참가자는 ICF 서명일부터 시험 기간 전체 및 시험용 의약품 최종 투여 후 6개월 동안 고효과 피임법을 사용해야 함. 참가자는 시험용 의약품 최종 투여 후 최소 6개월 동안 난자 또는 정자를 기증해서는 안 됨.
12. POCBP는 첫 번째 선별 방문 시 음성 혈청 임신 검사 및 두 번째 선별 방문과 투여 전 1일차 음성 소변 임신 검사 결과가 있어야 함
13. 참가자는 시험 기간 동안 피하 시험용 의약품(IP) 투여의 정확한 과정/절차에 대해 교육받을 수 있고, 이해를 언어로 표현하며, 정확한 과정/절차를 준수할 수 있어야 함

제외 기준: 1a상(SAD 및 MAD)

1. 참가자가 스폰서 또는 시험 현장 직원이거나, 시험 수행에 직접 관여하는 스폰서 또는 시험 현장 직원의 직계 가족(예: 배우자, 부모, 자녀, 형제자매)인 경우
2. 참가자가 TAK-781 또는 관련 화합물 제형 구성 성분에 대한 알려진 과민반응이 있는 경우
3. 참가자가 중증 다중 및/또는 심각한 알레르기(예: 음식, 약물, 라텍스 알레르기) 병력이 있거나, 처방전/일반의약품 또는 음식에 대한 아나필락시스 반응 또는 중증 불내성이 있었던 경우
4. 참가자가 출혈성 질향 또는 응고 장애 병력 또는 임상적 증거가 있는 경우
5. 참가자가 과거 담낭절제술 병력이 있는 경우
6. 참가자가 선별 방문 전 4주 이내(또는 현지 규정에 따름) 또는 시험용 의약품의 5 반감기 이내(더 긴 기간)에 다른 시험용 의약품 시험에 참여한 경우. 이전 시험부터의 간격 창은 이전 시험의 최종 시험 의료 절차 및/또는 이전 시험의 시험 IP 또는 절차 관련 이상반응(AE) 날짜부터 현재 시험의 선별 방문까지로 산출됨. 관찰, 자연 경과 및 비개입형 연구는 스폰서 또는 대리인 승인 시 예외 가능.
7. 참가자가 선별 기간 동안 ALT 및/또는 AST 값이 ULN을 초과하는 경우
8. 참가자가 선별 시 eGFR 속도 <= 90밀리리터/분/1.73제곱미터(mL/min/1.73m^2)인 경우
9. 참가자 선별 ECG(3회 측정)에서 Fridericia 보정법(QTcF) 적용 QT 간격 > 450밀리초(ms)(남성) 또는 > 460 ms(여성)인 경우
10. 참가자가 torsades de pointes, 심실 리듬 장애(예: 심실빈맥), 심장 블록(1도 블록 제외, PR 간격 연장만 해당), 선천성 장QT 증후군 병력 또는 ECG 상 새로운 ST 분절 상승 또는 하강 또는 새로운 Q파가 있는 경우
11. 참가자가 선별 시 수축기 혈압 >= 140mmHg 및/또는 이완기 혈압 >=90 mmHg로 확인된 경우
12. 참가자가 선별 시 휴식 심박수(HR)가 55~100회/분(bpm)(포함) 범위를 벗어나고, 최대 30분 이내 재검사에서 확인된 경우. HR <55 bpm인 운동선수 참가자는 HR이 >45 bpm인 경우 연구자의 판단에 따라 등록 가능.
13. 참가자가 선별 및 -3일차에 약물 남용 소변 검사 양성인 경우
14. 참가자가 매일 과도한 양(600밀리그램[mg] 이상의 카페인으로 정의)의 커피, 차, 콜라, 에너지 음료 또는 기타 카페인 음료를 섭취하는 경우
15. 선별 기간 동안 양성 임신 검사 결과가 있는 경우
16. B형 간염 표면 항원(HBsAg) 음성이지만 B형 간염 코어 항체(HBcAb) 양성인 참가자는 선별 시 B형 간염 바이러스(HBV) 디옥시리보핵산(DNA) 결과가 음성일 경우(중앙 실험실에서 수행한 HBV DNA 중합효소연쇄반응[PCR] 추가 검사로 확인) 적격으로 간주됨. HBV DNA 검사 결과 양성인 참가자는 적격하지 않음.
17. 선별 시 C형 간염 바이러스(HCV) 리보핵산(RNA) 양성인 참가자. HCV 항체(HCVAb) 양성이지만 HCV RNA 증거가 없는 참가자는 (자발적 바이러스 제거 또는 이전 치료 및 완치[선별 1차 방문 최소 12주 전 HCV RNA 증거 없음으로 정의]) 적격으로 간주될 수 있음.
18. 참가자가 선별 시 인간면역결핍바이러스(HIV) 양성이거나 현재 항레트로바이러스 치료를 받고 있는 경우
19. 선별 방문 전 4주 이내에 대수술을 받거나 1단위 혈액(약 500밀리리터[mL])을 기증 또는 손실한 경우
20. 연구자의 판단에 따라 시험용 의약품 첫 투여 2주 이내에 현재 또는 과거 중증 질환이 있는 경우
21. 참가자가 시험 기간 전체 및 추적 관찰 방문 시까지 시험용 의약품 첫 투여 전 필수 휴약 기간 동안 금지 또는 제외 약물, 한약 준비물, 자몽 주스 및 기타 제한 물질 사용을 자제하지 못하거나 사용을 예상하는 경우
22. 참가자가 선별 2주 전부터 최종 추적 관찰 방문 시까지 흡연, 베이핑 또는 니코틴 함유 제품 사용을 자제하지 못하거나 예상하는 경우

23. 선별 전 12개월 이내 임상적으로 관련된 약물 또는 알코올 남용.

    • 양성 약물 검사는 처방약으로 설명 가능하지 않으면 제외됨.
    • 남성 참가자의 경우 어느 날에 4단위 이상 또는 주당 14단위 이상, 여성 참가자의 경우 어느 날에 3단위 이상 또는 주당 7단위 이상의 알코올 섭취 참가자 [알코올 1단위는 12온스(oz)/355mL 맥주(약 5%), 5온스/148mL 와인 한 잔(약 12% 알코올), 1.5온스/44mL 80프루프 증류주 한 잔(약 40% 알코올)에 존재].

제외 기준: 1b상(비경화성 PSC)

1. 이전 임상 검사에서 문서화된 이차성 경화성 담관염(예: 허혈성 담관염, 재발성 췌장염, 관내 결석 질환, 중증 세균성 담관염, 수술적 또는 둔상 복부 외상, 재발성 화농성 담관염, 담석증, 총담관결석증, 화학 물질에 의한 독성 경화성 담관염, 또는 기타 이차성 경화성 담관염 원인) 존재
2. 역사적 진단에 기반한 면역글로불린 G4 관련 경화성 담관염

3. 보상성 경화증 증거. 모든 참가자는 선별 기간 동안 임상, 실험실 및 영상 평가(비조영증강 MRI/자기공명탄성영상[MRE], MRCP+)를 포함한 표준화된 경화증 제외 평가를 받으며, 현장 책임연구자(또는 부연구자)와 현장 방사선 전문의가 작성 및 서명한 사전 정의된 경화증 체크리스트를 사용하여 문서화함. ELF >9.8 ~ <= 11.3 및/또는 간 강성 측정(LSM) >12.5킬로파스칼(kPa)인 참가자의 경우, 체크리스트 결과는 스폰서 의료 모니터에 의해 강화된 검토를 거치며, 최종 적격성 확인을 제공함. 모호함 또는 의견 불일치 시 간 평가 위원회에 자문 가능. 다음 경화증 관련 특징 중 >= 2가지가 존재할 경우 참가자는 제외됨:

   • MRE 간 강성 >= 4.32 kPa
   • 간 표면 결절性或 엽 재분포
   • 비장 부피 >400 mL/m^2 체표면적 또는 비장 길이 >13센티미터(cm)
   • 분절 실질 신호 이질성, 문맥주위 부종, 또는 엽 위축
   • 측부 혈관 또는 문맥 고혈압 징후(예: 정맥류, 재개통 제대정맥)
   • 경화증과 일치하는 방사선 전문의 종합 인상
   • 혈청 알부민 <3.5그램/데시리터(g/dL)
4. 참가자가 과거 담낭절제술 병력이 있는 경우
5. 연구자의 판단에 따라 비보상 간질환 진단, 또는 선별 기간 동안 새로운 비보상 징후 또는 임상적으로 의미 있는 간 기능 악화 증거가 있는 참가자는 다음 기준 중 어느 하나를 충족할 경우 제외됨. 다음 매개변수의 유의미한 변화를 포함할 수 있지만 이에 국한되지 않음: 총 빌리루빈, 직접 빌리루빈, 알부민, 국제표준화비율(INR), 크레아티닌, 알라닌 아미노전이효소(ALT), 또는 아스파테이트 아미노전이효소(AST).

6. 다음 중 어느 것의 존재 또는 병력:

   • 복수
   • 간성 뇌병증
   • 정맥류 출혈
   • Child-Pugh 점수 >6(B급 또는 C급), 단 INR 상승이 치료적 항응고 치료에 기인하는 경우 제외. (비침습적 경화증 제외 알고리즘[ELF 점수, LSM, MRI/MRE, MRCP+ 및 임상/실험실 매개변수 평가 포함]을 통해 확인된 보상성 경화증[예: Child-Pugh A급] 참가자도 제외됨).
   • 말기 간질환 모델 점수 >11

7. 선별 시 AST 또는 ALT > 5 * ULN 및 역사적으로 진단된 자가면역 간염과의 동반 중첩 증후군:

   • 양성 평활근 항체 및/또는 간-신장 미세소체 항체(LKM), 또는
   • 면역글로불린 G(IgG) >ULN, 또는
   • 자가면역 간염 시사 생검

8. 역사적으로 다음 중 하나로 진단된 원발성 담즙성 담관염(PBC)과의 동반 중첩 증후군:

   • 양성 항미토콘드리아 자가항체, 또는
   • PBC 시사 생검
9. PSC 이외의 원인으로 인한 임상적으로 significant한 급성 또는 만성 간질환

10. 선별 시 MRCP에서 임상적 우려의 우성 협착 존재. 그러나:

    - 연구자가 MRI 또는 담관조영술에서 담관암을 시사하는 증거가 없거나 협착이 선별 또는 시험 기간 동안 ALP의 significant한 변동을 초래하지 않을 가능성이 있다고 판단할 경우 우성 협착 참가자 등록 가능.

11. 선별 3개월 이내 담관 스텐트 또는 경피 담관 드레인 삽입. 그러나:

    - 협착 풍선 확장술을 받은 참가자는 시술 후 최소 4주 후 시험 등록 가능.

12. 영상, 실험실 수치 및/또는 임상 증상에 기반한 담관암 또는 기타 간담도 악성종양의 병력, 증거, 또는 높은 의심

13. 선별 60일 전부터 1일차까지 상행성 담관염. 그러나:

    • 담관염에 대한 만성 예방 항생제는 시험에서 허용됨.
    • 담관염 추정 치료를 위한 간헐적 항생제 투여는 선별 12주 창 외인 경우 허용됨.
14. 과거 간 이식
15. 연구자가 결정한 임상적으로 significant한 이상 소견이 있는 선별 ECG
16. HBsAg 음성이지만 HBcAb 양성인 참가자는 선별 시 HBV DNA 결과가 음성일 경우(중앙 실험실에서 수행한 HBV DNA PCR 추가 검사로 확인) 적격으로 간주됨. HBV DNA 검사 결과 양성인 참가자는 적격하지 않음.
17. 선별 시 HCV RNA 양성인 참가자. HCVAb 양성이지만 HCV RNA 증거가 없는 참가자는 (자발적 바이러스 제거 또는 이전 치료 및 완치[기준선 최소 12주 전 HCV RNA 증거 없음으로 정의]) 적격으로 간주될 수 있음.
18. 참가자가 선별 시 HIV 양성이거나 현재 항레트로바이러스 치료를 받고 있는 경우
19. 선별 2년 이내에 진단 또는 치료된 악성종양 병력(최근 국소 치료된 편평세포 또는 비침습성 기저 세포 피부암 허용; 자궁경부 상피내암은 선별 전 적절히 치료된 경우 허용); 악성종양 평가 중인 참가자는 적격하지 않음.
20. 참가자가 시험 기간 전체 및 추적 관찰 방문 시까지 시험용 의약품 첫 투여 전 필수 휴약 기간 동안 금지 또는 제외 약물, 한약 준비물, 자몽 주스 및 기타 제한 물질 사용을 자제하지 못하거나 사용을 예상하는 경우
21. 참가자가 흡연, 베이핑 또는 니코틴 함유 제품을 빈번하거나 과도하게(>= 20 cigarettes per day) 사용하지 않았거나 흡연 관련 합병증이 없는 경우

22. 선별 전 12개월 이내 임상적으로 관련된 약물 또는 알코올 남용.

    • 양성 약물 검사는 처방약으로 설명 가능하지 않으면 제외됨.
    • 남성 참가자의 경우 어느 날에 4단위 이상 또는 주당 14단위 이상, 여성 참가자의 경우 어느 날에 3단위 이상 또는 주당 7단위 이상의 알코올 섭취 참가자 [알코올 1단위는 12온스(oz)/355mL 맥주(약 5%), 5온스/148mL 와인 한 잔(약 12% 알코올), 1.5온스/44mL 80프루프 증류주 한 잔(약 40% 알코올)에 존재].
23. 1일차 전 휴약 기간을 완료하지 않은 경우 금지 동반 약물 사용 불허
24. 참가자는 1일차 전 휴약 기간을 완료하지 않은 경우 우르소데옥시콜산을 현재 복용하지 않아야 함
25. N-아세틸갈락토사민 small-interfering RNA 치료제 구성 성분에 대한 심각한 알레르기 또는 아나필락시스 반응
26. 선별 4주 이내 또는 알려진 반감기를 가진 시험용 약물 또는 생물의약품의 경우 5 제거 반감기 이내(더 긴 기간) 시험용 약물, 생물의약품 또는 의료기기 사용 또는 중재적 임상 시험 참여 금지. 이 제한은 PSC 또는 그 기저 질환 과정을 수정 또는 변경하려는 약리학적, 내시경적 또는 기타 중재적 시술을 포함함.
27. 임상적으로 significant한 불안정 또는 치료되지 않은 질병 또는 참가자 치료, 평가 또는 프로토콜 준수에 간섭했을 수 있는 기타 주요 의학적 장애 병력
28. 연구자의 의견으로 참가자가 임상 시험 완료 및/또는 참여 능력을 제한할 급성 또는 만성 상태 또는 기타 질환
29. 연구자가 시험 기간 동안 참가자 참여를 제한하거나 제한할 것으로 판단하는 기타 조건(예: 지리적 또는 사회적)의 존재, 실제 또는 예상
30. 스폰서, 참여 계약연구기관(CRO) 또는 시험 현장 고용자(상근 직원, 임시 또는 계약 직원, 또는 시험 수행에 직접 관여하는 대리인 포함)는 참여에서 제외됨. 이 제외는 스폰서, CRO 또는 시험 현장 직원의 직계 가족(생물학적, 양자 또는 법적으로 인정된 배우자, 부모, 자녀 또는 형제자매로 정의)에도 적용됨. 대학 또는 학술 건강 시스템의 경우, 이해 상충을 최소화하기 위해 임상 시험 수행 또는 감독에 직접 관여하거나 시험을 수행하는 동일 부서/단위 소속 개인에게만 이 제한 적용.