En undersøgelse af TAK-781 hos sunde frivillige og hos deltagere med ikke-cirrotisk primær skleroserende kolangitis (PSC)

Inklusionskriterier: Fase 1a (SAD og MAD)

1. Deltageren er villig og i stand til at overholde alle forsøgsprocedurer og krav fuldt ud, efter forsøgslederens vurdering.
2. Deltageren har givet informeret samtykke (dvs. skriftligt, dokumenteret via en underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) eller elektronisk samtykke [e-samtykke], hvis relevant) og eventuel nødvendig privatlivsgodkendelse før igangsættelse af nogen forsøgsprocedurer.
3. Mænd ved fødsel og kvinder ved fødsel i alderen 18 til 55 år, inklusive, på tidspunktet for samtykke.
4. Deltageren vurderes at være i god helbredstilstand (f.eks. ingen tegn på hjerte-kar-sygdom, leversygdom, metabolisk sygdom, mave-tarm-sygdom eller nyresygdom) af forsøgslederen, baseret på kliniske evalueringer inklusive laboratorie-sikkerhedstest, medicinsk historik, fysisk undersøgelse, EKG og vitaltegnsmålinger udført ved det første screeningsbesøg.
5. Deltageren skal have en kropsmasseindex (BMI) på mindre end 30,0 kilogram per kvadratmeter (kg/m²) ved screeningtidspunktet.
6. Har ikke haft hyppigt eller tungt brug (dvs. næsten dagligt) af medicinsk eller rekreativ cannabis i mindst 3 måneder før screening.

7. Deltageren må ikke være en person med barnalstringspotentiale (POCBP) defineret ved mindst 1 af følgende kriterier:

   • Kirurgisk steriliseret i mindst 6 uger ved screening (defineret som at have gennemgået en af følgende procedurer: hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi).
   • Postmenopausalt ved screening (defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden anden medicinsk årsag). En høj follikelstimulerende hormon (FSH)-niveau (større end eller lig med [>=] 40 internationale enheder/liter [IU/L]) i postmenopausalt område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormon erstatningsterapi. Dog er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig i fravær af 12 måneders amenoré.
   • Har ingen livmoder som følge af en medfødt tilstand. Deltageren må ikke donere ægceller i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgsinterventionen.
8. Mandlige deltagere (baseret på køn ved fødsel) skal bruge høj effektiv prævention fra datoen for underskrivelse af ICF, gennem hele forsøgets varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgsinterventionen. Deltageren må ikke donere sæd i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgsinterventionen.

Inklusionskriterier: Fase 1b (Ikke-cirrotisk PSC)

1. Deltageren er villig og i stand til at overholde alle forsøgsprocedurer og krav fuldt ud, efter forsøgslederens vurdering.
2. Deltageren har givet informeret samtykke (dvs. skriftligt, dokumenteret via en underskrevet og dateret ICF eller e-samtykke, hvis relevant) og eventuel nødvendig privatlivsgodkendelse før igangsættelse af nogen forsøgsprocedurer.
3. Mænd ved fødsel og kvinder ved fødsel i alderen 18 til 75 år, inklusive, på tidspunktet for samtykke.

4. Bekræftet diagnose af stor-duct PSC baseret på mindst 2 af følgende 3 kriterier:

   • Historisk evidens for forhøjet alkalisk fosfatase (ALP) større end [>] øvre normalgrænse (ULN) fra ethvert laboratorium.
   • Historisk leverbiopsi med histologiske træk konsistente med stor-duct PSC, i passende klinisk kontekst (såsom kolestatisk leverenzymprofil, inflammatorisk tarmsygdom [IBD] historik).
   • Historisk unormal kolangiografi konsistent med PSC målt ved magnetisk resonans kolangiopankreatografi (MRCP), endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi eller perkutan transhepatisk kolangiografi.
5. Deltagerne skal have en fibrogenese-biomarker over foruddefineret niveau.
6. Deltagerne skal have evidens for moderat/avanceret fibrose men ikke cirrose som defineret af forbedret leverfibrose (ELF) >= 7,7 men mindre end eller lig med (<=) 11,3 ved Besøg 1.
7. Ingen tegn på kolangiocarcinom eller anden malignitet på magnetisk resonans billeddannelse (MRI) ved screening.
8. Deltagere med en vis samtidig sygdom kan inddrages, hvis foruddefinerede kriterier er opfyldt.
9. Deltagere skal have visse yderligere laboratorieparametre i specificerede intervaller ved screening.
10. Har ikke haft hyppigt eller tungt brug (dvs. næsten dagligt) af medicinsk eller rekreativ cannabis i mindst 3 måneder før screening.
11. En kvindelig og mandlig deltager (baseret på køn ved fødsel) skal bruge høj effektiv prævention fra datoen for underskrivelse af ICF, gennem hele forsøgets varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgsinterventionen. Deltageren må ikke donere ægceller eller sæd i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgsinterventionen.
12. En POCBP skal have en negativ serum graviditetstest ved første screeningsbesøg og urin graviditetstest på andet screeningsbesøg og Dag 1 før dosering.
13. Deltagere skal være i stand til at blive instrueret i den korrekte proces/procedure, verbalt angive forståelse og overholde den korrekte proces/procedure for administration af SC forsøgsprodukt (IP) gennem hele forsøgets varighed.

Eksklusionskriterier: Fase 1a (SAD og MAD)

1. Deltageren er ansat hos sponsor eller forsøgssted, eller en nær familieangehør (f.eks. ægtefælle, forælder, barn, søskende) til en ansat hos sponsor eller forsøgssted, der er direkte involveret i gennemførelsen af forsøget.
2. Deltageren har en kendt overfølsomhed over for ethvert komponent i formuleringen af TAK-781 eller relaterede forbindelser.
3. Deltageren har en historie med signifikant multiple og/eller svære allergier (f.eks. fødevarer, lægemidler, latexallergi) eller har haft en anafylaktisk reaktion eller signifikant intolerance over for receptpligtige eller håndkøbslægemidler eller fødevarer.
4. Deltageren har en historie eller klinisk evidens for blødningstendens eller enhver koagulationsforstyrrelse.
5. Deltageren har en medicinsk historie med tidligere koglecystektomi.
6. Deltageren har deltaget i et andet forsøgsforsøg inden for 4 uger (eller baseret på lokale regler) eller inden for 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, af forsøgsproduktet før screeningsbesøget. Intervalvinduet fra det forrige forsøg vil blive afledt fra datoen for den sidste forsøgsmedicinske procedure, og/eller bivirkning relateret til forsøgets IP eller procedure i det forrige forsøg til screeningsbesøget for det nuværende forsøg. Undtagelser kan gøres for observations-, naturhistorie- og ikke-interventions type studier med sponsor eller repræsentant godkendelse.
7. Deltageren har en ALT og/eller AST værdi større end ULN under screening.
8. Deltageren har eGFR rate <= 90 milliliter per minut per 1,73 kvadratmeter (mL/min/1,73m²) ved screening.
9. Deltagerens screening EKG (triplikat) afslører et QT-interval med Fridericia korrektionsmetode (QTcF) > 450 millisekund (ms) (mand) eller > 460 ms (kvinde).
10. Deltageren har en historie med torsades de pointes, ventrikulære rytmeforstyrrelser (f.eks. ventrikulær takykardi), hjerteblok (eksklusive første-grads blok, som kun er PR-intervall forlængelse), medfødt langt QT-syndrom eller ny ST-segment elevation eller depression eller ny Q-bølge på EKG.
11. Deltageren har en bekræftet systolisk blodtryk >= 140 millimeter kviksølv (mmHg) og/eller diastolisk blodtryk >=90 mmHg ved screening.
12. Deltageren har en hvilepuls (HR) uden for intervallet 55 til 100 slag per minut (bpm) (inklusive) ved screening, bekræftet ved gentagen test inden for maksimalt 30 minutter. Atletiske deltagere med HR <55 bpm kan inddrages baseret på forsøgslederens skøn forudsat at HR er >45 bpm.
13. Deltageren har en positiv urinscreening for misbrugsstoffer ved screening og Dag -3.
14. Deltageren indtager excessive mængder (defineret som større end 600 milligram (mg) koffein) af kaffe, te, cola, energidrikke eller andre koffeinholdige drikke per dag.
15. Har et positivt graviditetstestresultat under screeningsperioden.
16. Deltagere, der tester negativ for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) men positiv for hepatitis B core antistof (HBcAb), ville blive betragtet som egnet, hvis hepatitis B virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) resultater er negative ved screening (som bekræftet af HBV DNA polymerase kædereaktion [PCR] refleks test udført af centrallaboratoriet). Deltagere med positive HBV DNA testresultater vil ikke være egnet.
17. Deltagere, der tester positiv for hepatitis C virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) ved screening. Deltagere, der er hepatitis C antistof (HCVAb) positive uden evidens for HCV RNA, kan betragtes som egnet (spontan viral clearance eller tidligere behandlet og helbredt [defineret som ingen evidens for HCV RNA mindst 12 uger før screenings Besøg 1]).
18. Deltageren tester positiv for human immundefekt virus (HIV) ved screening eller modtager i øjeblikket antiretroviral terapi.
19. Har gennemgået større kirurgi eller doneret eller mistet 1 enhed blod (ca. 500 milliliter [mL]) inden for 4 uger før screeningsbesøget.
20. Har i øjeblikket eller har tidligere haft en signifikant sygdom, efter forsøgslederens skøn, inden for 2 uger af den første dosis af forsøgsinterventionen.
21. Deltageren er ude af stand til at afholde sig fra eller forventer at bruge forbudte eller ekskluderede lægemidler, urtepræparater, grapefrugtjuice og andre restriktive stoffer eller den nødvendige washout-periode før administration af den første dosis af forsøgsinterventionen gennem hele forsøget og indtil opfølgningsbesøget.
22. Deltageren er ude af stand til at afholde sig fra eller forventer at bruge rygning, vaping eller nikotinhaltige produkter 2 uger før screening indtil det sidste opfølgningsbesøg.

23. Klinisk relevant stof- eller alkoholmisbrug inden for 12 måneder før screening.

    • En positiv stofscreening er ekskluderende, medmindre det kan forklares med et ordineret lægemiddel.
    • Deltager med alkoholindtag større end 4 enheder på enhver dag eller 14 enheder per uge for mandlige deltagere, eller større end 3 enheder på enhver dag eller 7 enheder per uge for kvindelige deltagere [1 enhed alkohol findes i en 12 ounce (oz)/355 mL øl (ca. 5 procent (%) alkohol), et 5 oz/148 mL glas vin (ca. 12% alkohol), og en 1,5 oz/44 mL måling af 80-proof spiritus (ca. 40% alkohol)].

Eksklusionskriterier: Fase 1b (Ikke-cirrotisk PSC)

1. Tilstedeværelse af dokumenteret sekundær skleroserende kolangitis (såsom iskæmisk kolangitis, recidiverende pankreatitis, intraduktal sten sygdom, svær bakteriell kolangitis, kirurgisk eller stump abdominalt trauma, recidiverende pyogen kolangitis, kolelithiasis, koledokolithiasis, toksisk skleroserende kolangitis forårsaget af kemiske stoffer, eller enhver anden årsag til sekundær skleroserende kolangitis) på tidligere kliniske undersøgelser.
2. Immunoglobulin G4-relateret Skleroserende Kolangitis baseret på historisk diagnose.

3. Evidens for kompenseret cirrose. Alle deltagere vil gennemgå en standardiseret cirrose eksklusionsvurdering under screening inklusive klinisk, laboratorie og billeddannelsesevaluering (ikke-kontrast MRI/ magnetisk resonans elastografi [MRE], MRCP+), dokumenteret ved hjælp af en foruddefineret cirrose checkliste udfyldt og underskrevet af både stedets Principal Investigator (eller Sub-Investigator) og stedets radiolog. For deltagere med ELF >9,8 til <= 11,3 og/eller leverstivhedsmåling (LSM) >12,5 kilopascal (kPa), vil checkliste fund gennemgå forbedret gennemgang af sponsor medicinsk monitor, som vil give endelig egnethedsbekræftelse. Et hepatisk bedømmelsesudvalg kan konsulteres i tilfælde af tvetydighed eller uenighed. Deltagere vil blive ekskluderet, hvis >= 2 af følgende cirrose-associerede træk er til stede:

   • MRE leverstivhed >= 4,32 kPa.
   • Leveroverflade nodularitet eller lobær omfordeling.
   • Miltvolumen >400 mL/m² kropsoverfladeareal eller miltlængde >13 centimeter (cm).
   • Segmentel parenkymal signal heterogenitet, periportal ødem eller lobær atrofi.
   • Kollaterale kar eller tegn på portalt hypertension (f.eks. varicer, rekanaliseret navlevene).
   • Radiologs overordnede indtryk konsistent med cirrose.
   • Serum albumin <3,5 gram per deciliter (g/dL).
4. Deltageren har en medicinsk historie med tidligere koglecystektomi.
5. Deltagere vil blive ekskluderet, hvis de opfylder et af følgende kriterier: en diagnose af dekompenseret leversygdom, eller evidens for nye tegn på dekompensation eller klinisk meningsfuld forværring i leverfunktion under screeningsperioden, baseret på forsøgslederens skøn. Dette kan inkludere, men er ikke begrænset til, signifikante ændringer i følgende parametre: totalt bilirubin, direkte bilirubin, albumin, international normaliseret ratio (INR), kreatinin, alanin transaminase (ALT), eller aspartat transaminase (AST).

6. Tilstedeværelse eller historie for et af følgende:

   • Asktes.
   • Hepatisk encefalopati.
   • Variceblødning.
   • Child-Pugh score >6 (Klasse B eller C), medmindre forhøjet INR kan tilskrives terapeutisk antikoagulation. (Deltagere med kompenseret cirrose [f.eks. Child-Pugh A] vil også blive ekskluderet, hvis identificeret via den ikke-invasive cirrose eksklusionsalgoritme, som inkluderer vurdering af ELF score, LSM, MRI/MRE, MRCP+, og kliniske/laboratorie parametre).
   • Model for End-Stage Liver Disease score >11.

7. Samtidig overlap-syndrom med autoimmun hepatitis diagnosticeret ved screening ved AST eller ALT > 5 * ULN, og historisk:

   • Positivt glat muskel antistof og/eller lever-nyre mikrosomalt antistof (LKM), eller
   • Immunoglobulin G (IgG) >ULN, eller
   • Biopsi suggestiv for autoimmun hepatitis.

8. Samtidig overlap-syndrom med primær biliær kolangitis (PBC) diagnosticeret ved enten historisk:

   • Positivt anti-mitokondrielle autoantistoffer, eller
   • Biopsi suggestiv for PBC.
9. Klinisk signifikant akut eller kronisk leversygdom af en anden etiologi end PSC.

10. Tilstedeværelse af en dominant striktur af klinisk bekymring på MRCP ved screening. Dog:

    - Deltagere med dominant striktur kunne inddrages, hvis forsøgslederen vurderer, at der ikke er evidens på MRI eller kolangiografi indikerende kolangiocarcinom eller at strikturen sandsynligvis ikke vil resultere i signifikante fluktuationer i ALP under screening eller forsøgsperiode.

11. Placering af en galdegangsstent eller perkutan galdegangsdrain inden for 3 måneder før screening. Dog:

    - Deltagere, der har gennemgået en striktur ballon dilateringsprocedure, kan inddrages i forsøget efter mindst 4 uger efter proceduren.

12. Historie, evidens eller høj mistanke om kolangiocarcinom eller anden hepato-biliær malignitet baseret på billeddannelse, laboratorieværdier og/eller kliniske symptomer.

13. Stigende kolangitis inden for 60 dage før screening og frem til Dag 1. Dog:

    • Kronisk forebyggende antibiotika for kolangitis er tilladt i forsøget.
    • Intermittente kurser af antibiotika til formodet behandling af kolangitis er tilladt, hvis uden for 12-ugers vinduet før screening.
14. Tidligere levertransplantation.
15. Screenings EKG med klinisk signifikante abnormaliteter som bestemt af forsøgslederen.
16. Deltagere, der tester negativ for HBsAg men positiv for HBcAb, ville blive betragtet som egnet, hvis HBV DNA resultater er negative ved screening (som bekræftet af HBV DNA PCR refleks test udført af centrallaboratoriet). Deltagere med positive HBV DNA testresultater vil ikke være egnet.
17. Deltagere, der tester positiv for HCV RNA ved screening. Deltagere, der er HCVAb positive uden evidens for HCV RNA, kan betragtes som egnet (spontan viral clearance eller tidligere behandlet og helbredt [defineret som ingen evidens for HCV RNA mindst 12 uger før baseline]).
18. Deltageren tester positiv for HIV ved screening eller modtager i øjeblikket antiretroviral terapi.
19. Historie med malignitet diagnosticeret eller behandlet inden for 2 år før screening (nylig lokaliseret behandling af pladecelle eller ikke-invasiv basalcellehudkræft er tilladt; cervical carcinoma in-situ er tilladt, hvis passende behandlet før screening); deltagere under evaluering for malignitet er ikke egnet.
20. Deltageren er ude af stand til at afholde sig fra eller forventer at bruge forbudte eller ekskluderede lægemidler, urtepræparater, grapefrugtjuice og andre restriktive stoffer eller den nødvendige washout-periode før administration af den første dosis af forsøgsinterventionen gennem hele forsøget og indtil opfølgningsbesøget.
21. Deltageren har ikke haft hyppigt eller tungt brug (>= 20 cigaretter per dag) af rygning, vaping eller nikotinhaltige produkter eller har ikke rygning-relaterede komplikationer.

22. Klinisk relevant stof- eller alkoholmisbrug inden for 12 måneder før screening.

    • En positiv stofscreening er ekskluderende, medmindre det kan forklares med et ordineret lægemiddel.
    • Deltager med alkoholindtag større end 4 enheder på enhver dag eller 14 enheder per uge for mandlige deltagere, eller større end 3 enheder på enhver dag eller 7 enheder per uge for kvindelige deltagere [1 enhed alkohol findes i en 12 oz/355 mL øl (ca. 5% alkohol), et 5 oz/148 mL glas vin (ca. 12% alkohol), og en 1,5 oz/44 mL måling af 80-proof spiritus (ca. 40% alkohol)].
23. Brug af ethvert forbudt samtidigt lægemiddel er ikke tilladt, medmindre deltageren har gennemført washout-perioden før Dag 1.
24. Deltagere bør ikke i øjeblikket tage ursodeoxycholsyre, medmindre de har gennemført washout-perioden før Dag 1.
25. Svære allergiske eller anafylaktiske reaktioner over for nogen komponenter af N-acetylgalactosamin small-interfering RNA terapeutika.
26. Brug af ethvert forsøgslægemiddel, biologisk middel eller medicinsk udstyr, eller deltagelse i et interventionsforsøg, er forbudt inden for 4 uger før screening eller inden for 5 eliminationshalveringstider for forsøgslægemidler eller biologiske midler med en kendt halveringstid (alt efter hvad der er længst). Denne restriktion inkluderer enhver farmakologisk, endoskopisk eller anden interventionsprocedure, der har til formål at modificere eller ændre forløbet af PSC eller dets underliggende sygdomsprocesser.
27. Historie med klinisk signifikant ustabil eller ubehandlet sygdom eller enhver anden større medicinsk lidelse, der kan have forstyrret deltagerbehandling, vurdering eller compliance med protokollen.
28. Enhver akut eller kronisk tilstand eller anden sygdom, som efter forsøgslederens mening ville begrænse deltagerens evne til at gennemføre og/eller deltage i det kliniske forsøg.
29. Tilstedeværelse af andre forhold (f.eks. geografiske eller sociale), faktiske eller forventede, som forsøgslederen vurderer ville begrænse eller begrænse deltagerens deltagelse i forsøgets varighed.
30. Personer, der er ansat hos sponsor, en deltagende kontraktforskningsorganisation (CRO) eller forsøgsstedet - inklusive permanent personale, midlertidige eller kontraktansatte eller repræsentanter direkte involveret i gennemførelsen af forsøget - er ekskluderet fra deltagelse. Denne eksklusion gælder også for nære familieangehør (defineret som ægtefælle, forælder, barn eller søskende, uanset om biologisk, adopteret eller juridisk anerkendt) af ansatte hos sponsor, CRO eller forsøgssted. For store universiteter eller akademiske sundhedssystemer gælder denne restriktion kun for personer, der er direkte involveret i gennemførelsen eller tilsynet med det kliniske forsøg eller som er en del af samme afdeling/enhed, der gennemfører forsøget, for at minimere interessekonflikter.