Tutkimus TAK-781:stä terveistä vapaaehtoisista ja osallistujista, joilla on ei-siroottava primaarinen sklerosoiva kolangiitti (PSC)

Osallistumiskriteerit: Vaihe 1a (SAD ja MAD)

1. Tutkijan mielestä osallistuja on halukas ja kykenevä noudattamaan täysin kaikkia koehankkeen menettelyjä ja vaatimuksia.
2. Osallistuja on antanut tietoon perustuvan suostumuksen (eli kirjallisesti, dokumentoituna allekirjoitetulla ja päivätystä tietoon perustuvan suostumuslomakkeen (ICF) tai sähköisen suostumuksen [e-suostumuksen] kautta, jos sovellettavaa) ja kaikki tarvittavat tietosuojavaltuutukset ennen minkään koehankkeen menettelyjen aloittamista.
3. Syntymässä mies- ja naispuoliset osallistujat, jotka ovat 18–55-vuotiaita (mukaan lukien) suostumuksen antamishetkellä.
4. Tutkija pitää osallistujaa hyväkuntoisena (esim. ei todisteita sydän- ja verisuonitaudeista, maksasairaudesta, aineenvaihduntasairaudesta, gastroenterologisesta sairaudesta tai munuaissairaudesta) perustuen kliinisiin arviointeihin, mukaan lukien laboratoriossa suoritetut turvallisuustutkimukset, sairashistoria, fysikaalinen tutkimus, EKG ja elintoimintojen mittaukset, jotka suoritettiin ensimmäisessä seulontakäynnissä.
5. Osallistujan on oltava seulontavaiheessa painoindeksiltään (BMI) alle 30,0 kilogrammaa neliömetriä kohti (kg/m²).
6. Ei ole käyttänyt lääkinnällistä tai hupikäyttöön tarkoitettua kannabista usein tai runsaasti (eli lähes päivittäin) vähintään 3 kuukautta ennen seulontaa.

7. Osallistujan ei saa olla lapsentekokykyinen henkilö (POCBP), joka määritellään vähintään yhden seuraavista kriteereistä:

   • Kirurgisesti steriloitu vähintään 6 viikkoa ennen seulontaa (määritelty seuraavista toimenpiteistä yhden suorittaneena: kohdunpoisto, molempiin munasarjoihin kohdistuva poisto tai molempiin munanjohtimiin kohdistuva poisto).
   • Vaihdevuosien jälkeinen seulonnassa (määritelty kuukautisten puuttumisena 12 kuukautta ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä). Korkea follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) -pitoisuus (suurempi tai yhtä suuri kuin [>=] 40 kansainvälistä yksikköä litrassa [IU/L] vaihdevuosien jälkeisellä alueella voidaan käyttää vahvistamaan vaihdevuosien jälkeinen tila naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonihoitoa. Kuitenkin, jos 12 kuukauden amenorrea (kuukautisten puuttuminen) puuttuu, yksi FSH-mittaus ei riitä.
   • Ei ole kohtua synnynnäisen tilan vuoksi. Osallistujan ei saa lahjoittaa munasoluja vähintään 6 kuukautta viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
8. Miespuolisten osallistujien (syntymässä määritelty sukupuoli) on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä ICF:n allekirjoittamispäivästä lähtien, koko koehankkeen ajan ja 6 kuukautta viimeisen koehoidon annoksen jälkeen. Osallistujan ei saa lahjoittaa siemennestettä vähintään 6 kuukautta viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.

Osallistumiskriteerit: Vaihe 1b (Ei-siroottinen PSC)

1. Tutkijan mielestä osallistuja on halukas ja kykenevä noudattamaan täysin kaikkia koehankkeen menettelyjä ja vaatimuksia.
2. Osallistuja on antanut tietoon perustuvan suostumuksen (eli kirjallisesti, dokumentoituna allekirjoitetulla ja päivätystä ICF:n tai e-suostumuksen kautta, jos sovellettavaa) ja kaikki tarvittavat tietosuojavaltuutukset ennen minkään koehankkeen menettelyjen aloittamista.
3. Syntymässä mies- ja naispuoliset osallistujat, jotka ovat 18–75-vuotiaita (mukaan lukien) suostumuksen antamishetkellä.

4. Vahvistettu suurten tiehyiden PSC-diagnoosi perustuen mihin tahansa seuraavista 3 kriteeristä:

   • Historiallinen todiste kohonneesta alkali-fosfataasista (ALP) suurempi kuin [>] yläraja (ULN) mistä tahansa laboratoriosta.
   • Historiallinen maksabiopsia, jossa on histologisia piirteitä, jotka ovat yhdenmukaisia suurten tiehyiden PSC:n kanssa, sopivassa kliinisessä kontekstissa (kuten kolestaattinen maksaentsyymiprofiili, tulehduksellinen suolistosairaus [IBD] -historia).
   • Historiallinen poikkeava kolangiopankreatografia, joka on yhdenmukainen PSC:n kanssa mitattuna magneettiresonanssikolangiopankreatografialla (MRCP), endoskooppisella retrograadikolangiopankreatografialla tai kutan transhepaattisella koliangiografialla.
5. Osallistujilla on oltava fibrogeneesin biomarkkeri ennalta määritellyn tason yläpuolella.
6. Osallistujilla on oltava todistetta kohtalaisesta/edenneestä fibroosista, mutta ei siroosia, kuten määritelty parannetulla maksafibroosilla (ELF) >= 7,7 mutta pienempi tai yhtä suuri kuin (<=) 11,3 käynnillä 1.
7. Ei todistetta sappitiehyskasyaimasta tai muusta pahanlaatuisesta kasvaimesta magneettikuvauksessa (MRI) seulonnassa.
8. Osallistujat, joilla on tietty samanaikainen sairaus, voidaan ottaa mukaan, jos ennalta määritellyt kriteerit täyttyvät.
9. Osallistujilla on oltava tiettyjä lisälaboratoriomittareita määritellyillä alueilla seulonnassa.
10. Ei ole käyttänyt lääkinnällistä tai hupikäyttöön tarkoitettua kannabista usein tai runsaasti (eli lähes päivittäin) vähintään 3 kuukautta ennen seulontaa.
11. Nais- ja miespuolisen osallistujan (syntymässä määritelty sukupuoli) on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä ICF:n allekirjoittamispäivästä lähtien, koko koehankkeen ajan ja 6 kuukautta viimeisen koehoidon annoksen jälkeen. Osallistujan ei saa lahjoittaa munasoluja tai siemennestettä vähintään 6 kuukautta viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
12. POCBP:n on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ensimmäisessä seulontakäynnissä ja virtsan raskaustesti toisessa seulontakäynnissä ja Päivänä 1 ennen lääkitystä.
13. Osallistujien on oltava kykeneviä opastettaviksi oikeasta prosessista/menettelystä, sanallisesti ilmaistava ymmärtävänsä ja noudatettava oikeaa prosessia/menettelytapaa ihonalaisen tutkimusvalmisteisen tuotteen (IP) antamiseksi koko koehankkeen ajan.

Poissulkemiskriteerit: Vaihe 1a (SAD ja MAD)

1. Osallistuja on rahoittajan tai koehankepaikan työntekijä tai rahoittajan tai koehankepaikan työntekijän lähiomainen (esim. puoliso, vanhempi, lapsi, sisarus), joka on suoraan mukana koehankkeen toteutuksessa.
2. Osallistujalla on tunnettu yliherkkyys mihin tahansa TAK-781:n tai siihen liittyvien yhdisteiden valmisteosan osaan.
3. Osallistujalla on merkittävästi useita ja/tai vakavia allergioita (esim. ruoka, lääke, lateksiallergia) tai on ollat anafylaktinen reaktio tai merkittävää sietämättömyyttä resepti- tai ei-reseptilääkkeisiin tai ruokaan.
4. Osallistujalla on verenvuototaipumus tai mikä tahansa hyytymishäiriö anamneesissä tai kliinisessä tutkimuksessa.
5. Osallistujalla on sairaushistoriassa aiempi sappirakon poisto.
6. Osallistuja on osallistunut toiseen tutkivaan koehankkeeseen 4 viikon (tai paikallisten säädösten perusteella) tai 5 puoliintumisajan kuluessa, kumpi on pidempi, tutkimusvalmisteisesta tuotteesta ennen seulontakäyntiä. Aikaväli edellisestä kokeesta johdetaan viimeisen kokeen lääketieteellisen toimenpiteen päivämäärästä ja/tai haittavaikutuksesta, joka liittyy edellisen kokeen tutkimusvalmisteiseen tuotteeseen tai toimenpiteeseen, nykyisen kokeen seulontakäyntiin. Poikkeuksia voidaan tehdä havainnointi-, luonnonhistoria- ja ei-interventiotyyppisille tutkimuksille rahoittajan tai sen valtuuttaman hyväksynnällä.
7. Osallistujalla on ALT- ja/tai AST-arvo suurempi kuin ULN seulonnan aikana.
8. Osallistujalla on eGFR-arvo <= 90 millilitraa minuutissa per 1,73 neliömetriä (mL/min/1,73m²) seulonnassa.
9. Osallistujan seulonta-EKG (kolminkertainen) paljastaa QT-välin Friderician korjausmenetelmällä (QTcF) > 450 millisekuntia (ms) (mies) tai > 460 ms (nainen).
10. Osallistujalla on anamneesissä torsades de pointes, kammiorytmi-häiriöt (esim. kammiotakykardia), sydänsalpa (pois lukien ensimmäisen asteen salpa, joka on vain PR-välin pidentyminen), synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai uusi ST-segmentin kohouma tai lasku tai uusi Q-aalto EKG:ssa.
11. Osallistujalla on vahvistettu systolinen verenpaine >= 140 elohopeamillimetriä (mmHg) ja/tai diastolinen verenpaine >=90 mmHg seulonnassa.
12. Osallistujalla on leposyke (HR) alueen 55–100 lyöntiä minuutissa (bpm) (mukaan lukien) ulkopuolella seulonnassa, vahvistettuna toistetestauksella enintään 30 minuutin sisällä. Urheilulliset osallistujat, joilla on HR <55 bpm, voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan perusteella, mikäli HR on >45 bpm.
13. Osallistujalla on positiivinen virtsan seulonta huumeiden väärinkäytöstä seulonnassa ja Päivänä -3.
14. Osallistuja nauttii liikaa (määritelty yli 600 milligrammaa (mg) kofeiinia) kahvia, teetä, kolajuomia, energiajuomia tai muita kofeiinipitoisia juomia päivässä.
15. On positiivinen raskaustestin tulos seulontajakson aikana.
16. Osallistujat, joiden hepatitis B-pintaan antigeeni (HBsAg) -testi on negatiivinen, mutta hepatitis B-ydin vasta-aine (HBcAb) -testi on positiivinen, katsottaisiin kelvollisiksi, jos hepatitis B-virus (HBV) deoksiribonukleiinihappo (DNA) -tulokset ovat negatiivisia seulonnassa (kuten keskuslaboratorion suorittaman HBV DNA polymeraasiketjureaktion (PCR) refleksitestauksen vahvistama). Osallistujat, joilla on positiiviset HBV DNA -testitulokset, eivät ole kelvollisia.
17. Osallistujat, joiden hepatitis C-virus (HCV) ribonukleiinihappo (RNA) -testi on positiivinen seulonnassa. Osallistujat, joiden hepatitis C -vasta-aine (HCVAb) -testi on positiivinen ilman todistetta HCV RNA:sta, voidaan katsoa kelvollisiksi (spontaaniviruspuhdistuminen tai aiemmin hoidettu ja parannettu [määritelty ei todisteita HCV RNA:sta vähintään 12 viikkoa ennen seulontakäyntiä 1]).
18. Osallistujan testi on positiivinen ihmisen immunongääntövirukselle (HIV) seulonnassa tai hän saa tällä hetkellä antiretroviraalihoidon.
19. On käynyt läpi suuren leikkauksen tai lahjoittanut tai menettänyt 1 yksikön verta (noin 500 millilitraa [mL]) 4 viikon kuluessa ennen seulontakäyntiä.
20. On tällä hetkellä tai on aiemmin ollut merkittävä sairaus, tutkijan mielestä, 2 viikon kuluessa ensimmäisestä koehoidon annoksesta.
21. Osallistuja ei pysty pidättäytymään tai aio käyttää kielletyt tai pois suljetut lääkkeet, yrivalmisteet, greippimehu ja muut rajoitetut aineet tai vaadittua huuhteluaikaa ennen ensimmäisen koehoidon annoksen antamista koko koehankkeen ajan ja seurantakäyntiin asti.
22. Osallistuja ei pysty pidättäytymään tai aio käyttää tupakointia, sähkösavukkeita tai nikotiinipitoisia tuotteita 2 viikkoa ennen seulontaa viimeiseen seurantakäyntiin asti.

23. Kliinisesti merkittävä lääke- tai alkoholiväärinkäyttö 12 kuukauden kuluessa seulonnasta.

    • Positiivinen huumeiden seulonta on poissulkeva, ellei sitä voida selittää määrätyllä lääkkeellä.
    • Osallistuja, jonka alkoholinkulutus on yli 4 annosta millä tahansa päivällä tai 14 annosta viikossa miespuolisille osallistujille, tai yli 3 annosta millä tahansa päivällä tai 7 annosta viikossa naispuolisille osallistujille [1 annos alkoholia on yhdessä 12 unssin / 355 mL oluessa (noin 5 prosenttia (%) alkoholia), yhdessä 5 unssin / 148 mL lasissa viiniä (noin 12 % alkoholia) ja yhdessä 1,5 unssin / 44 mL annoksessa 80-prosenttisesta väkevästä (noin 40 % alkoholia)].

Poissulkemiskriteerit: Vaihe 1b (Ei-siroottinen PSC)

1. Dokumentoitu toissijainen sklerosoiva koliangiitti (kuten iskeeminen koliangiitti, toistuva haimatulehdus, tiehytkivitauti, vakava bakteerinen koliangiitti, kirurginen tai tylppä vatsan trauma, toistuva pyogeeninen koliangiitti, sappikivitauti, sappitiehyskivitauti, kemiallisten aineiden aiheuttama toksinen sklerosoiva koliangiitti tai mikä tahansa muu toissijaisen sklerosoivan koliangiitin syy) aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa.
2. Immunoglobuliini G4:ään liittyvä sklerosoiva koliangiitti perustuen historialliseen diagnoosiin.

3. Todistetta kompensoidusta siroosista. Kaikki osallistujat käyvät läpi standardoidun siroosin poissulkemisen arvioinnin seulonnan aikana, mukaan lukien kliininen, laboratorio- ja kuvantamisen arviointi (ilman kontrastia MRI/magneettiresonanssielastografia [MRE], MRCP+), dokumentoituna käyttäen ennalta määriteltyä siroositarkistuslistaa, jonka sekä tutkimuspaikan päävastuuntutkija (tai apuvastuuntutkija) että tutkimuspaikan radiologi täyttävät ja allekirjoittavat. Osallistujille, joilla on ELF >9,8 - <= 11,3 ja/tai maksan jäykkyysmittaus (LSM) >12,5 kilopascalia (kPa), listan löydökset käyvät läpi rahoittajan lääketieteellisen valvojan tehostetun tarkastelun, joka antaa lopullisen kelpoisuusvahvistuksen. Maksan arviointikomiteaa voidaan konsultoida epäselvyyksien tai erimielisyyksien tapauksissa. Osallistujat suljetaan pois, jos >= 2 seuraavista siroosiin liittyvistä piirteistä on läsnä:

   • MRE maksan jäykkyys >= 4,32 kPa.
   • Maksan pinnan nyppyisyys tai lohkojen uudelleenjako.
   • Pernan tilavuus >400 mL/m² kehon pinta-alaa tai pernan pituus >13 senttimetriä (cm).
   • Segmentaalinen parenkyymin signaalin heterogeenisyys, porttilaskon turvotus tai lohkoatrofia.
   • Kollateraaliset verisuonet tai porttilaskokohonnan merkit (esim. varisoidut suonet, uudelleenkanavoitu napanuoran laskimo).
   • Radiologin kokonaisvaikutelma yhdenmukainen siroosin kanssa.
   • Seerumin albumiini <3,5 grammaa desilitraa kohti (g/dL).
4. Osallistujalla on sairaushistoriassa aiempi sappirakon poisto.
5. Osallistujat suljetaan pois, jos he täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä: dekompensoitu maksasairausdiagnoosi tai todisteita uusista dekompensaation merkeistä tai kliinisesti merkittävästä maksatoiminnan heikkenemisestä seulontajakson aikana, tutkijan harkinnan perusteella. Tämä voi sisältää, mutta ei rajoitu, merkittäviä muutoksia seuraavissa mittareissa: kokonaisbilirubiini, suora bilirubiini, albumiini, kansainvälinen normalisoitu suhde (INR), kreatiniini, alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST).

6. Seuraavien läsnäolo tai historia:

   • Vatsanontelon nesteytyminen (asites).
   • Maksa-encefalopatia.
   • Varisesiivuutto.
   • Child-Pugh -pistemäärä >6 (Luokka B tai C), jos kohonnut INR ei johdu hoidollisesta antikoagulaatiosta. (Kompensoidun siroosin omaavat osallistujat [esim. Child-Pugh A] suljetaan myös pois, jos ne tunnistetaan ei-invasiivisen siroosin poissulkemisen algoritmin kautta, joka sisältää ELF-pisteen, LSM:n, MRI/MRE:n, MRCP+:n ja kliinisten/laboratoriomittareiden arvioinnin).
   • End-Stage Liver Disease -malli -pistemäärä >11.

7. Samanaikainen päällekkäisyysoireyhtymä autoimmuunihepatiitin kanssa, joka diagnosoidaan seulonnassa AST- tai ALT-arvolla > 5 * ULN, ja historiallinen:

   • Positiivinen sileälihaksen vasta-aine ja/tai maksa-munuais-mikrosomaalinen vasta-aine (LKM), tai
   • Immunoglobuliini G (IgG) >ULN, tai
   • Biopsia, joka viittaa autoimmuunihepatiittiin.

8. Samanaikainen päällekkäisyysoireyhtymä primaarisen sappitiehyskolangiitin (PBC) kanssa, joka diagnosoidaan joko historiallisesti:

   • Positiiviset anti-mitokondriaaliset autovasta-aineet, tai
   • Biopsia, joka viittaa PBC:hen.
9. Kliinisesti merkittävä akuutti tai krooninen maksasairaus, jonka etiologia on muu kuin PSC.

10. Dominantin ahtauman läsnäolo, joka herättää kliinistä huolta MRCP:ssä seulonnassa. Kuitenkin:

    - Osallistujat, joilla on dominantti ahtauma, voidaan ottaa mukaan, jos tutkija toteaa, että MRI:llä tai koliangiografialla ei ole todistetta sappitiehyskasyaimasta tai että ahtauma todennäköisesti ei aiheuta merkittäviä ALP:n vaihteluita seulonnan tai koejakson aikana.

11. Sappitiehysstentin asettaminen tai kutan sappitiehysdreeni 3 kuukauden kuluessa seulonnasta. Kuitenkin:

    - Osallistujat, jotka olivat käyneet läpi ahtauman pallolaajennusmenettelyn, voivat osallistua kokeeseen vähintään 4 viikkoa toimenpiteen jälkeen.

12. Anamneesi, todiste tai korkea epäily sappitiehyskasyaimasta tai muusta hepato-biliaarisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta perustuen kuvantamiseen, laboratorioarvoihin ja/tai kliinisiin oireisiin.

13. Nouseva koliangiitti 60 päivän kuluessa ennen seulontaa ja Päivään 1 asti. Kuitenkin:

    • Krooniset ennaltaehkäisevät antibiootit koliangiitille ovat sallittuja kokeessa.
    • Satyittäiset antibioottikuurit koliangiitin oletetussa hoidossa ovat sallittuja, jos ne ovat 12 viikon ikkunan ulkopuolella ennen seulontaa.
14. Aiempi maksansiirto.
15. Seulonta-EKG, jossa on kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia tutkijan määrittämänä.
16. Osallistujat, joiden HBsAg-testi on negatiivinen, mutta HBcAb-testi on positiivinen, katsottaisiin kelvollisiksi, jos HBV DNA -tulokset ovat negatiivisia seulonnassa (kuten keskuslaboratorion suorittaman HBV DNA PCR -refleksitestauksen vahvistama). Osallistujat, joilla on positiiviset HBV DNA -testitulokset, eivät ole kelvollisia.
17. Osallistujat, joiden HCV RNA -testi on positiivinen seulonnassa. Osallistujat, joiden HCVAb-testi on positiivinen ilman todistetta HCV RNA:sta, voidaan katsoa kelvollisiksi (spontaaniviruspuhdistuminen tai aiemmin hoidettu ja parannettu [määritelty ei todisteita HCV RNA:sta vähintään 12 viikkoa ennen perustetta]).
18. Osallistujan testi on positiivinen HIV:lle seulonnassa tai hän saa tällä hetkellä antiretroviraalihoidon.
19. Pahanlaatuisen kasvaimen historia, joka on diagnosoitu tai hoidettu 2 vuoden kuluessa ennen seulontaa (paikalliset hoidot levyepiteeli- tai ei-invasiivisille basalisolukasvaimille ovat sallittuja; kohdunkaulan paikallissairastuminen on sallittu, jos sitä on hoidettu asianmukaisesti ennen seulontaa); osallistujat, jotka ovat pahanlaatuisen kasvaimen arvioinnissa, eivät ole kelvollisia.
20. Osallistuja ei pysty pidättäytymään tai aio käyttää kielletyt tai pois suljetut lääkkeet, yrivalmisteet, greippimehu ja muut rajoitetut aineet tai vaadittua huuhteluaikaa ennen ensimmäisen koehoidon annoksen antamista koko koehankkeen ajan ja seurantakäyntiin asti.
21. Osallistuja ei ole käyttänyt tupakointia, sähkösavukkeita tai nikotiinipitoisia tuotteita usein tai runsaasti (>= 20 savuketta päivässä) tai ei ole tupakointiin liittyviä komplikaatioita.

22. Kliinisesti merkittävä lääke- tai alkoholiväärinkäyttö 12 kuukauden kuluessa seulonnasta.

    • Positiivinen huumeiden seulonta on poissulkeva, ellei sitä voida selittää määrätyllä lääkkeellä.
    • Osallistuja, jonka alkoholinkulutus on yli 4 annosta millä tahansa päivällä tai 14 annosta viikossa miespuolisille osallistujille, tai yli 3 annosta millä tahansa päivällä tai 7 annosta viikossa naispuolisille osallistujille [1 annos alkoholia on yhdessä 12 unssin / 355 mL oluessa (noin 5 % alkoholia), yhdessä 5 unssin / 148 mL lasissa viiniä (noin 12 % alkoholia) ja yhdessä 1,5 unssin / 44 mL annoksessa 80-prosenttisesta väkevästä (noin 40 % alkoholia)].
23. Minkään kielletyn samanaikaisen lääkityksen käyttö ei ole sallittua, ellei osallistuja ole suorittanut huuhteluaikaa ennen Päivää 1.
24. Osallistujien ei tulisi olla tällä hetkellä nauttimassa ursodeoksikolihappoa, elleivät he ole suorittaneet huuhteluaikaa ennen Päivää 1.
25. Vakavia allergisia tai anafylaktisia reaktioita mihin tahansa N-asetyyligalaktosamiini-pientä häiritsevää RNA:ta käyttävien terapioiden osiin.
26. Minkään tutkivan lääkeaineen, biologisten tuotteiden tai lääketieteellisten laitteiden käyttö tai osallistuminen interventiiviseen kliiniseen kokeeseen on kielletty 4 viikon kuluessa ennen seulontaa tai 5 eliminaation puoliintumisajan kuluessa tutkiville lääkeaineille tai biologisteille tuotteille, joilla on tunnettu puoliintumisaika (kumpi on pidempi). Tämä rajoitus sisältää kaikki farmakologiset, endoskooppiset tai muut interventiiviset toimenpiteet, jotka on tarkoitettu muokkaamaan tai muuttamaan PSC:n kulkua tai sen taustalla olevia sairausprosesseja.
27. Kliinisesti merkittävän epävakaiden tai hoitamattomien sairauksien tai minkä tahansa muun suuren lääketieteellisen häiriön historia, joka on saattanut häiritä osallistujan hoitoa, arviointia tai protokollan noudattamista.
28. Mikä tahansa akuutti tai krooninen tila tai muu sairaus, joka tutkijan mielestä rajoittaisi osallistujan kykyä suorittaa ja/tai osallistua kliiniseen kokeeseen.
29. Minkä tahansa muiden olosuhteiden (esim. maantieteellisten tai sosiaalisten) läsnäolo, todellinen tai ennustettu, jonka tutkija katsoo rajoittavan tai rajaavan osallistujan osallistumista koko koehankkeen ajan.
30. Henkilöt, joita työllistävät rahoittaja, mukana oleva sopimustutkimusorganisaatio (CRO) tai koehankepaikka - mukaan lukien pysyvät henkilöstö, määräaikaiset tai sopimustyöntekijät tai valtuutetut, jotka ovat suoraan mukana koehankkeen toteutuksessa - suljetaan pois osallistumisesta. Tämä poissulkeminen koskee myös rahoittajan, CRO:n tai koehankepaikan työntekijöiden lähisukulaisia (määritelty puolisona, vanhempana, lapsena tai sisaruksena, olivatpa he biologisia, adoptioituja tai laillisesti tunnistettuja). Suurille yliopistoille tai akateemisille terveysjärjestelmille tämä rajoitus koskee vain henkilöitä, jotka ovat suoraan mukana kliinisen kokeen toteutuksessa tai valvonnassa tai jotka kuuluvat samaan kokeen suorittavaan osastoon/yksikköön, jotta eturistiriitoja voidaan minimoida.