Исследование препарата TAK-781 на здоровых добровольцах и пациентах с нецирротическим первичным склерозирующим холангитом (ПСХ)

Критерии включения: Фаза 1a (SAD и MAD)

1. Участник готов и способен полностью соблюдать все процедуры и требования исследования, по мнению исследователя.
2. Участник предоставил информированное согласие (т.е. в письменной форме, задокументированное через подписанную и датированную форму информированного согласия (ИС) или электронное согласие [e-согласие], если применимо) и любое требуемое разрешение на конфиденциальность до начала любых процедур исследования.
3. Участники мужского и женского пола при рождении в возрасте от 18 до 55 лет включительно на момент дачи согласия.
4. Участник признан здоровым (например, без признаков сердечно-сосудистых, печеночных, метаболических, гастроэнтерологических или почечных заболеваний) по мнению исследователя, на основе клинических оценок, включая лабораторные анализы безопасности, историю болезни, физическое обследование, ЭКГ и измерения жизненно важных показателей, проведенные при первом скрининговом визите.
5. Участник должен иметь индекс массы тела (ИМТ) менее 30,0 килограммов на квадратный метр (кг/м²) на момент скрининга.
6. Не имел частого или интенсивного использования (т.е. почти ежедневного) медицинской или рекреационной каннабиса в течение как минимум 3 месяцев до скрининга.

7. Участник не должен быть лицом с детородным потенциалом (POCBP), определяемым по крайней мере одним из следующих критериев:

   • Хирургически стерилен в течение как минимум 6 недель на момент скрининга (определяется как перенесший одну из следующих процедур: гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя сальпингэктомия).
   • Постменопаузальный на момент скрининга (определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины). Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (больше или равный [>=] 40 международным единицам/литр [МЕ/л]) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональную контрацепцию или гормональную заместительную терапию. Однако при отсутствии 12 месяцев аменореи единичное измерение ФСГ недостаточно.
   • Не имеет матки в результате врожденного состояния. Участник не должен сдавать яйцеклетки в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства.
8. Участники мужского пола (на основе пола при рождении) должны использовать высокоэффективную контрацепцию с даты подписания ИС, на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства. Участник не должен сдавать сперму в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства.

Критерии включения: Фаза 1b (Нецирротический ПСХ)

1. Участник готов и способен полностью соблюдать все процедуры и требования исследования, по мнению исследователя.
2. Участник предоставил информированное согласие (т.е. в письменной форме, задокументированное через подписанную и датированную ИС или e-согласие, если применимо) и любое требуемое разрешение на конфиденциальность до начала любых процедур исследования.
3. Участники мужского и женского пола при рождении в возрасте от 18 до 75 лет включительно на момент дачи согласия.

4. Подтвержденный диагноз крупнопротокового ПСХ на основе любых 2 из следующих 3 критериев:

   • Исторические данные о повышенной щелочной фосфатазе (ЩФ) выше [>] верхней границы нормы (ВГН) из любой лаборатории.
   • Историческая биопсия печени с гистологическими признаками, соответствующими крупнопротоковому ПСХ, в соответствующем клиническом контексте (например, холестатический профиль ферментов печени, история воспалительного заболевания кишечника [ВЗК]).
   • Исторические аномальные данные холангиографии, соответствующие ПСХ, измеренные с помощью магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (МРХПГ), эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии или чрескожной транспеченочной холангиографии.
5. Участники должны иметь биомаркер фиброгенеза выше предопределенного уровня.
6. Участники должны иметь доказательства умеренного/продвинутого фиброза, но не цирроза, определяемого по усиленному фиброзу печени (ELF) >= 7,7, но меньше или равно (<=) 11,3 на Визите 1.
7. Отсутствие доказательств холангиокарциномы или любой другой злокачественной опухоли при магнитно-резонансной томографии (МРТ) на скрининге.
8. Участники с определенным сопутствующим заболеванием могут быть включены, если выполнены предопределенные критерии.
9. Участники должны иметь определенные дополнительные лабораторные параметры в указанных диапазонах на скрининге.
10. Не имел частого или интенсивного использования (т.е. почти ежедневного) медицинской или рекреационной каннабиса в течение как минимум 3 месяцев до скрининга.
11. Участники женского и мужского пола (на основе пола при рождении) должны использовать высокоэффективную контрацепцию с даты подписания ИС, на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства. Участник не должен сдавать яйцеклетки или сперму в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства.
12. POCBP должен иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке при первом скрининговом визите и тест на беременность в моче на втором скрининговом визите и в День 1 перед введением дозы.
13. Участники должны быть способны обучиться правильному процессу/процедуре, устно подтвердить понимание и соблюдать правильный процесс/процедуру введения подкожного исследуемого продукта (ИП) на протяжении всего исследования.

Критерии исключения: Фаза 1a (SAD и MAD)

1. Участник является сотрудником спонсора или исследовательского центра, или ближайшим родственником (например, супругом, родителем, ребенком, братом/сестрой) сотрудника спонсора или исследовательского центра, который непосредственно участвует в проведении исследования.
2. У участника известна гиперчувствительность к любому компоненту формулы TAK-781 или родственным соединениям.
3. У участника в анамнезе значительные множественные и/или тяжелые аллергии (например, пищевая, лекарственная, аллергия на латекс) или была анафилактическая реакция или значительная непереносимость рецептурных или безрецептурных препаратов или пищи.
4. У участника в анамнезе или клинические свидетельства геморрагического диатеза или любого нарушения свертываемости крови.
5. У участника в медицинском анамнезе предшествующая холецистэктомия.
6. Участник участвовал в другом исследовательском испытании в течение 4 недель (или в соответствии с местными нормами) или в течение 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, исследуемого продукта до скринингового визита. Интервальное окно от предыдущего испытания будет рассчитываться с даты последней медицинской процедуры испытания и/или НЯ, связанного с исследовательским ИП или процедурой в предыдущем испытании, до скринингового визита текущего испытания. Исключения могут быть сделаны для наблюдательных, исследований естественной истории и неинтервенционного типа с одобрения спонсора или уполномоченного лица.
7. У участника значение АЛТ и/или АСТ выше ВГН во время скрининга.
8. У участника скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <= 90 миллилитров в минуту на 1,73 квадратных метра (мл/мин/1,73м²) на скрининге.
9. Скрининговая ЭКГ участника (в трехкратном измерении) показывает интервал QT с коррекцией по Фридерице (QTcF) > 450 миллисекунд (мс) (для мужчин) или > 460 мс (для женщин).
10. У участника в анамнезе пируэтная тахикардия, желудочковые нарушения ритма (например, желудочковая тахикардия), блокада сердца (исключая блокаду первой степени, представляющую собой только удлинение интервала PR), врожденный синдром удлиненного QT или новое подъем или депрессия сегмента ST или новый зубец Q на ЭКГ.
11. У участника подтвержденное систолическое артериальное давление >= 140 миллиметров ртутного столба (мм рт.ст.) и/или диастолическое артериальное давление >=90 мм рт.ст. на скрининге.
12. У участника частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое вне диапазона 55–100 ударов в минуту (уд/мин) (включительно) на скрининге, подтвержденная при повторном тестировании в течение максимум 30 минут. Спортивные участники с ЧСС <55 уд/мин могут быть включены по усмотрению исследователя при условии, что ЧСС >45 уд/мин.
13. У участника положительный результат анализа мочи на наркотики на скрининге и в День -3.
14. Участник потребляет чрезмерное количество (определяемое как более 600 миллиграмм (мг) кофеина) кофе, чая, колы, энергетических напитков или других напитков с кофеином в день.
15. Положительный результат теста на беременность в течение скринингового периода.
16. Участники с отрицательным результатом на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), но положительным на антитело к core-антигену гепатита B (HBcAb), будут считаться подходящими, если результат ДНК вируса гепатита B (ВГВ) отрицательный на скрининге (как подтверждено рефлексным тестированием ПЦР на ДНК ВГВ, выполняемым центральной лабораторией). Участники с положительными результатами теста на ДНК ВГВ не будут подходящими.
17. Участники с положительным результатом на РНК вируса гепатита C (ВГС) на скрининге. Участники с положительными антителами к ВГС (HCVAb) без доказательств РНК ВГС могут считаться подходящими (спонтанное вирусное очищение или ранее пролеченные и излеченные [определяется как отсутствие доказательств РНК ВГС как минимум за 12 недель до скринингового Визита 1]).
18. Участник имеет положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) на скрининге или в настоящее время получает антиретровирусную терапию.
19. Перенес крупную операцию или сдал или потерял 1 единицу крови (примерно 500 миллилитров [мл]) в течение 4 недель до скринингового визита.
20. В настоящее время имеет или ранее имел значительное заболевание, по мнению исследователя, в течение 2 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
21. Участник не может воздерживаться от или anticipates использование запрещенных или исключенных лекарств, травяных препаратов, грейпфрутового сока и других ограниченных веществ или требуемого периода отмывки до введения первой дозы исследуемого вмешательства на протяжении всего исследования и до контрольного визита.
22. Участник не может воздерживаться от или anticipates использование курения, вейпинга или продуктов, содержащих никотин, за 2 недели до скрининга до последнего контрольного визита.

23. Клинически значимое злоупотребление наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев до скрининга.

    • Положительный скрининг на наркотики является исключающим, если только это не может быть объяснено назначенным лекарством.
    • Участник с потреблением алкоголя более 4 единиц в любой день или 14 единиц в неделю для участников мужского пола, или более 3 единиц в любой день или 7 единиц в неделю для участников женского пола [1 единица алкоголя содержится в одной банке пива объемом 12 унций/355 мл (примерно 5% алкоголя), одном бокале вина объемом 5 унций/148 мл (примерно 12% алкоголя) и одной порции крепкого алкоголя объемом 1,5 унции/44 мл (примерно 40% алкоголя)].

Критерии исключения: Фаза 1b (Нецирротический ПСХ)

1. Наличие документированного вторичного склерозирующего холангита (такого как ишемический холангит, рецидивирующий панкреатит, внутрипротоковая каменная болезнь, тяжелый бактериальный холангит, хирургическая или тупая травма живота, рецидивирующий пиогенный холангит, холелитиаз, холедохолитиаз, токсический склерозирующий холангит из-за химических агентов или любая другая причина вторичного склерозирующего холангита) по данным предыдущих клинических исследований.
2. Склерозирующий холангит, связанный с иммуноглобулином G4, на основе исторического диагноза.

3. Доказательства компенсированного цирроза. Все участники пройдут стандартизированную оценку исключения цирроза во время скрининга, включая клиническую, лабораторную и визуализационную оценку (МРТ без контраста/ магнитно-резонансная эластография [МРЭ], МРХПГ+), документированную с использованием предопределенного контрольного списка цирроза, заполненного и подписанного как главным исследователем участка (или суб-исследователем), так и радиологом участка. Для участников с ELF >9,8 до <= 11,3 и/или измерением жесткости печени (LSM) >12,5 килопаскалей (кПа) результаты контрольного списка пройдут усиленный обзор медицинским монитором спонсора, который предоставит окончательное подтверждение соответствия. В случаях неоднозначности или разногласий может быть проконсультирован гепатологический арбитражный комитет. Участники будут исключены, если присутствуют >= 2 из следующих признаков, связанных с циррозом:

   • Жесткость печени по МРЭ >= 4,32 кПа.
   • Узловатость поверхности печени или долевая перераспределение.
   • Объем селезенки >400 мл/м² площади поверхности тела или длина селезенки >13 сантиметров (см).
   • Сегментарная гетерогенность сигнала паренхимы, перипортальный отек или долевая атрофия.
   • Коллатеральные сосуды или признаки портальной гипертензии (например, варикоз, реканализированная пупочная вена).
   • Общее впечатление радиолога, соответствующее циррозу.
   • Сывороточный альбумин <3,5 граммов на децилитр (г/дл).
4. У участника в медицинском анамнезе предшествующая холецистэктомия.
5. Участники будут исключены, если они соответствуют любому из следующих критериев: диагноз декомпенсированного заболевания печени или доказательства новых признаков декомпенсации или клинически значимого ухудшения функции печени в течение скринингового периода, по мнению исследователя. Это может включать, но не ограничивается, значительными изменениями следующих параметров: общий билирубин, прямой билирубин, альбумин, международное нормализованное отношение (МНО), креатинин, аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ).

6. Наличие или история любого из следующего:

   • Асцит.
   • Печеночная энцефалопатия.
   • Варикозное кровотечение.
   • Балл по шкале Чайлд-Пью >6 (Класс B или C), если только повышенное МНО не связано с терапевтической антикоагулянтной терапией. (Участники с компенсированным циррозом [например, Чайлд-Пью A] также будут исключены, если выявлены с помощью неинвазивного алгоритма исключения цирроза, который включает оценку балла ELF, LSM, МРТ/МРЭ, МРХПГ+ и клинических/лабораторных параметров).
   • Балл по модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) >11.

7. Сопутствующий синдром перекреста с аутоиммунным гепатитом, диагностированный на скрининге по АСТ или АЛТ > 5 * ВГН, и исторически:

   • Положительные антитела к гладкой мускулатуре и/или печеночно-почечные микросомальные антитела (LKM), или
   • Иммуноглобулин G (IgG) >ВГН, или
   • Биопсия, указывающая на аутоиммунный гепатит.

8. Сопутствующий синдром перекреста с первичным билиарным холангитом (ПБХ), диагностированный либо исторически:

   • Положительные антимитохондриальные аутоантитела, или
   • Биопсия, указывающая на ПБХ.
9. Клинически значимое острое или хроническое заболевание печени этиологии, отличной от ПСХ.

10. Наличие доминирующей стриктуры, вызывающей клиническую озабоченность, на МРХПГ при скрининге. Однако:

    - Участники с доминирующей стриктурой могут быть включены, если исследователь определит, что на МРТ или холангиографии нет доказательств, указывающих на холангиокарциному, или что стриктура, вероятно, не приведет к значительным колебаниям ЩФ во время скрининга или периода исследования.

11. Установка стента в желчный проток или чрескожного дренажа желчного прокта в течение 3 месяцев до скрининга. Однако:

    - Участники, перенесшие процедуру баллонной дилатации стриктуры, могут быть включены в исследование не ранее чем через 4 недели после процедуры.

12. Анамнез, доказательства или высокое подозрение на холангиокарциному или другую гепатобилиарную злокачественную опухоль на основе визуализации, лабораторных значений и/или клинических симптомов.

13. Восходящий холангит в течение 60 дней до скрининга и до Дня 1. Однако:

    • Хронические профилактические антибиотики для холангита разрешены в исследовании.
    • Прерывистые курсы антибиотиков для предположительного лечения холангита разрешены, если они находятся за пределами 12-недельного окна до скрининга.
14. Предыдущая трансплантация печени.
15. Скрининговая ЭКГ с клинически значимыми отклонениями, определенными исследователем.
16. Участники с отрицательным результатом на HBsAg, но положительным на HBcAb, будут считаться подходящими, если результаты ДНК ВГВ отрицательные на скрининге (как подтверждено рефлексным тестированием ПЦР на ДНК ВГВ, выполняемым центральной лабораторией). Участники с положительными результатами теста на ДНК ВГВ не будут подходящими.
17. Участники с положительным результатом на РНК ВГС на скрининге. Участники с положительными HCVAb без доказательств РНК ВГС могут считаться подходящими (спонтанное вирусное очищение или ранее пролеченные и излеченные [определяется как отсутствие доказательств РНК ВГС как минимум за 12 недель до базового визита]).
18. Участник имеет положительный результат на ВИЧ на скрининге или в настоящее время получает антиретровирусную терапию.
19. История злокачественного новообразования, диагностированного или пролеченного в течение 2 лет до скрининга (допускается недавнее локальное лечение плоскоклеточного или неинвазивного базальноклеточного рака кожи; карцинома in situ шейки матки разрешена, если надлежащим образом пролечена до скрининга); участники, находящиеся под оценкой на злокачественное новообразование, не подходят.
20. Участник не может воздерживаться от или anticipates использование запрещенных или исключенных лекарств, травяных препаратов, грейпфрутового сока и других ограниченных веществ или требуемого периода отмывки до введения первой дозы исследуемого вмешательства на протяжении всего исследования и до контрольного визита.
21. Участник не имел частого или интенсивного использования (>= 20 сигарет в день) курения, вейпинга или продуктов, содержащих никотин, или не имеет осложнений, связанных с курением.

22. Клинически значимое злоупотребление наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев до скрининга.

    • Положительный скрининг на наркотики является исключающим, если только это не может быть объяснено назначенным лекарством.
    • Участник с потреблением алкоголя более 4 единиц в любой день или 14 единиц в неделю для участников мужского пола, или более 3 единиц в любой день или 7 единиц в неделю для участников женского пола [1 единица алкоголя содержится в одной банке пива объемом 12 унций/355 мл (примерно 5% алкоголя), одном бокале вина объемом 5 унций/148 мл (примерно 12% алкоголя) и одной порции крепкого алкоголя объемом 1,5 унции/44 мл (примерно 40% алкоголя)].
23. Использование любого запрещенного сопутствующего лекарства не допускается, если только участник не завершил период отмывки до Дня 1.
24. Участники не должны в настоящее время принимать урсодезоксихолевую кислоту, если они не завершили период отмывки до Дня 1.
25. Тяжелые аллергические или анафилактические реакции на любые компоненты N-ацетилгалактозамин малых интерферирующих РНК терапевтических средств.
26. Использование любого исследуемого лекарственного средства, биологического препарата или медицинского устройства или участие в интервенционном клиническом исследовании запрещено в течение 4 недель до скрининга или в течение 5 периодов элиминации для исследуемых лекарственных средств или биологических препаратов с известным периодом полувыведения (в зависимости от того, что дольше). Это ограничение включает любые фармакологические, эндоскопические или другие интервенционные процедуры, предназначенные для изменения или изменения течения ПСХ или его основных патологических процессов.
27. История клинически значимого нестабильного или нелеченного заболевания или любого другого серьезного медицинского расстройства, которое могло бы помешать лечению участника, оценке или соблюдению протокола.
28. Любое острое или хроническое состояние или другое заболевание, которое, по мнению исследователя, ограничивало бы способность участника завершить и/или участвовать в клиническом исследовании.
29. Наличие любых других условий (например, географических или социальных), фактических или прогнозируемых, которые, по определению исследователя, ограничивали бы или ограничивали участие участника на протяжении всего исследования.
30. Лица, работающие у спонсора, участвующей контрактной исследовательской организации (CRO) или исследовательского центра - включая постоянный персонал, временных или контрактных работников или уполномоченных лиц, непосредственно участвующих в проведении исследования - исключаются из участия. Это исключение также применяется к ближайшим родственникам (определяемым как супруг, родитель, ребенок или брат/сестра, будь то биологические, приемные или юридически признанные) сотрудников спонсора, CRO или исследовательского центра. Для крупных университетов или академических систем здравоохранения это ограничение применяется только к лицам, которые непосредственно участвуют в проведении или надзоре за клиническим исследованием или которые являются частью того же отдела/подразделения, проводящего исследование, чтобы минимизировать конфликт интересов.