一项TAK-781在健康志愿者和非肝硬化原发性硬化性胆管炎（PSC）受试者中的研究

纳入标准：第1a阶段（单次递增剂量和多次递增剂量）

1. 研究者认为受试者愿意且能够完全遵守所有试验程序和要求。
2. 受试者已在任何试验程序开始前提供知情同意（即通过签署并注明日期的知情同意书或电子同意[如适用]书面记录）及所需的隐私授权。
3. 签署同意书时出生性别为男性和女性的受试者年龄在18至55岁之间（含边界值）。
4. 研究者根据首次筛查访视时进行的临床评估（包括实验室安全性检查、病史、体格检查、心电图和生命体征测量）判断受试者健康状况良好（例如无心血管、肝脏、代谢、胃肠或肾脏疾病证据）。
5. 筛查时受试者体重指数必须低于30.0千克/平方米。
6. 筛查前至少3个月内未频繁或大量（即几乎每日）使用医疗或娱乐性大麻。

7. 受试者必须不符合育龄潜力的定义，需满足以下至少一项标准：

   • 筛查时已手术绝育至少6周（定义为接受过以下任一手术：子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）。
   • 筛查时已绝经（定义为无其他医学原因停经12个月）。 促卵泡激素高水平（≥40国际单位/升）可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法女性的绝经状态。 但若未满足12个月闭经要求，单次促卵泡激素测量不足为凭。
   • 因先天条件无子宫。 受试者在末次试验干预给药后至少6个月内不得捐献卵子。
8. 出生性别为男性的受试者自签署知情同意书之日起，必须在整个试验期间及末次试验干预给药后6个月内采用高效避孕措施。 受试者在末次试验干预给药后至少6个月内不得捐献精子。

纳入标准：第1b阶段（非肝硬化性原发性硬化性胆管炎）

1. 研究者认为受试者愿意且能够完全遵守所有试验程序和要求。
2. 受试者已在任何试验程序开始前提供知情同意（即通过签署并注明日期的知情同意书或电子同意[如适用]书面记录）及所需的隐私授权。
3. 签署同意书时出生性别为男性和女性的受试者年龄在18至75岁之间（含边界值）。

4. 基于以下3项标准中任意2项确诊为大胆管原发性硬化性胆管炎：

   • 任何实验室历史数据显示碱性磷酸酶高于正常值上限。
   • 在适当临床背景（如胆汁淤积性肝酶谱、炎症性肠病史）下，肝活检组织学特征符合大胆管原发性硬化性胆管炎。
   • 磁共振胰胆管成像、内镜逆行胰胆管造影或经皮肝穿刺胆道造影显示胆管造影异常符合原发性硬化性胆管炎。
5. 受试者纤维化生物标志物必须超过预设水平。
6. 访视1时受试者必须存在中重度肝纤维化但无肝硬化证据，定义为肝纤维化增强检测值≥7.7但≤11.3。
7. 筛查时磁共振成像未发现胆管癌或任何其他恶性肿瘤证据。
8. 若符合预设标准，允许患有特定合并疾病的受试者入组。
9. 筛查时受试者特定实验室参数必须在规定范围内。
10. 筛查前至少3个月内未频繁或大量（即几乎每日）使用医疗或娱乐性大麻。
11. 出生性别为女性和男性的受试者自签署知情同意书之日起，必须在整个试验期间及末次试验干预给药后6个月内采用高效避孕措施。 受试者在末次试验干预给药后至少6个月内不得捐献卵子或精子。
12. 育龄潜力女性在首次筛查访视时血清妊娠试验必须为阴性，第二次筛查访视和第1天给药前尿妊娠试验必须为阴性。
13. 受试者必须能够接受皮下试验药品正确给药流程的教育，口头陈述理解并在整个试验期间遵守正确操作流程。

排除标准：第1a阶段（单次递增剂量和多次递增剂量）

1. 受试者为申办方或试验中心员工，或直接参与试验执行的申办方/试验中心员工的直系亲属（如配偶、父母、子女、兄弟姐妹）。
2. 受试者对TAK-781制剂任何成分或相关化合物存在已知超敏反应。
3. 受试者有严重多重过敏史（如食物、药物、乳胶过敏），或对处方药/非处方药/食物发生过过敏性反应或严重不耐受。
4. 受试者有出血素质或任何凝血障碍病史或临床证据。
5. 受试者有胆囊切除病史。
6. 筛查访视前4周内（或依据当地法规）或试验药品5个半衰期内（以较长者为准）参加过其他试验性研究。 与前次试验的时间间隔将从上次试验末次医疗操作日期和/或试验药品相关不良事件日期计算至本次试验筛查访视。 经申办方或其代表批准，观察性、自然史和非干预型研究可获例外。
7. 筛查期间受试者丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶值高于正常值上限。
8. 筛查时受试者估算肾小球滤过率≤90毫升/分钟/1.73平方米。
9. 筛查心电图（三重测量）显示经Fridericia校正的QT间期>450毫秒（男性）或>460毫秒（女性）。
10. 受试者有尖端扭转型室速、室性心律失常（如室性心动过速）、心脏传导阻滞（不包括仅PR间期延长的一度传导阻滞）、先天性长QT综合征病史，或心电图出现新发ST段抬高/压低或新发Q波。
11. 筛查时确认收缩压≥140毫米汞柱和/或舒张压≥90毫米汞柱。
12. 筛查时静息心率超出55-100次/分钟范围（含边界值），且30分钟内复测确认。 经研究者判断，心率>45次/分钟的运动员型受试者可例外入组。
13. 筛查时及第-3天尿液滥用药物筛查呈阳性。
14. 受试者每日摄入过量咖啡、茶、可乐、能量饮料或其他含咖啡因饮料（定义为咖啡因摄入量大于600毫克）。
15. 筛查期间妊娠试验结果呈阳性。
16. 乙型肝炎表面抗原阴性但核心抗体阳性受试者，若筛查时乙型肝炎病毒DNA检测为阴性（经中心实验室乙型肝炎病毒DNA聚合酶链式反应验证确认）可符合资格。 乙型肝炎病毒DNA阳性者不符合资格。
17. 筛查时丙型肝炎病毒核糖核酸检测阳性。 丙型肝炎抗体阳性但无丙型肝炎病毒核糖核酸证据者（自发病毒清除或既往治疗痊愈[定义为筛查访视1前至少12周无丙型肝炎病毒核糖核酸证据]）可考虑入组。
18. 筛查时人类免疫缺陷病毒检测阳性或当前正在接受抗逆转录病毒治疗。
19. 筛查访视前4周内接受过大手术或捐献/失血1单位（约500毫升）。
20. 首次试验干预给药前2周内经研究者判断现存或曾患重大疾病。
21. 受试者无法避免或预期使用禁用药物、草药制剂、葡萄柚汁及其他限制物质，或未能在首次试验干预给药前完成规定洗脱期，且持续至随访访视。
22. 受试者从筛查前2周至末次随访访视期间无法避免或预期使用吸烟、电子烟或含尼古丁产品。

23. 筛查前12个月内存在临床意义的药物或酒精滥用。

    • 药物筛查阳性即为排除标准，除非可归因于处方药。
    • 男性受试者任意单日酒精摄入量>4单位或周摄入量>14单位，女性受试者任意单日>3单位或周摄入量>7单位【1单位酒精相当于12盎司/355毫升啤酒（约5%酒精）、5盎司/148毫升葡萄酒（约12%酒精）或1.5盎司/44毫升80度烈酒（约40%酒精）】。

排除标准：第1b阶段（非肝硬化性原发性硬化性胆管炎）

1. 既往临床检查存在继发性硬化性胆管炎记录（如缺血性胆管炎、复发性胰腺炎、导管内结石病、严重细菌性胆管炎、手术或腹部钝挫伤、复发性化脓性胆管炎、胆石症、胆总管结石症、化学制剂所致毒性硬化性胆管炎等）。
2. 基于既往诊断的免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎。

3. 代偿期肝硬化证据。 所有受试者筛查期间将接受标准化肝硬化排除评估，包括临床、实验室和影像学评估（非增强磁共振成像/磁共振弹性成像、磁共振胰胆管成像+），使用预设肝硬化检查表记录并由研究中心主要研究者（或副研究者）与放射科医师共同签署。 对于肝纤维化增强检测值>9.8至≤11.3和/或肝脏硬度测量>12.5千帕的受试者，检查表结果将经申办方医学监查员强化审核并最终确认资格。 存在争议时可咨询肝脏裁决委员会。 出现以下≥2项肝硬化相关特征即排除：

   • 磁共振弹性成像肝脏硬度≥4.32千帕。
   • 肝脏表面结节样改变或肝叶重新分布。
   • 脾脏体积>400毫升/平方米体表面积或脾脏长度>13厘米。
   • 肝段实质信号异质性、门静脉周围水肿或肝叶萎缩。
   • 侧支血管或门静脉高压征象（如静脉曲张、脐静脉再通）。
   • 放射科医师总体印象符合肝硬化。
   • 血清白蛋白<3.5克/分升。
4. 受试者有胆囊切除病史。
5. 符合以下任一条款即排除：经研究者判断诊断为失代偿性肝病，或筛查期间出现新发失代偿征象或肝功能临床意义恶化。 包括但不限于以下参数显著变化：总胆红素、直接胆红素、白蛋白、国际标准化比值、肌酐、丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶。

6. 现存或既往有以下任一情况：

   • 腹水。
   • 肝性脑病。
   • 静脉曲张出血。
   • Child-Pugh评分>6分（B级或C级），除非国际标准化比值升高源于治疗性抗凝。 （通过非侵入性肝硬化排除算法识别的代偿期肝硬化[如Child-Pugh A级]受试者亦将排除，该算法包括肝纤维化增强检测值、肝脏硬度测量、磁共振成像/磁共振弹性成像、磁共振胰胆管成像+及临床/实验室参数评估）。
   • 终末期肝病模型评分>11分。

7. 筛查时诊断为合并自身免疫性肝炎重叠综合征（天门冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶>5倍正常值上限，且符合）：

   • 平滑肌抗体和/或肝肾微粒体抗体阳性，或
   • 免疫球蛋白G>正常值上限，或
   • 活检提示自身免疫性肝炎。

8. 合并原发性胆汁性胆管炎重叠综合征（符合）：

   • 抗线粒体抗体阳性，或
   • 活检提示原发性胆汁性胆管炎。
9. 除原发性硬化性胆管炎外其他病因的临床显著急性或慢性肝病。

10. 筛查时磁共振胰胆管成像存在临床关注的显性狭窄。 但：

    - 若研究者判定磁共振成像或胆管造影无胆管癌证据，或狭窄在筛查/试验期间不会导致碱性磷酸酶显著波动，则存在显性狭窄的受试者可入组。

11. 筛查前3个月内放置胆管支架或经皮胆管引流。 但：

    - 狭窄球囊扩张术后至少4周的受试者可入组。

12. 基于影像学、实验室值和/或临床症状的胆管癌或其他肝胆恶性肿瘤病史、证据或高度怀疑。

13. 筛查前60天内至第1天发生上行性胆管炎。但：

    • 允许为预防胆管炎长期使用抗生素。
    • 筛查前12周外允许为推定治疗胆管炎短期使用抗生素。
14. 既往肝移植史。
15. 研究者判定筛查心电图存在临床显著异常。
16. 乙型肝炎表面抗原阴性但核心抗体阳性受试者，若筛查时乙型肝炎病毒DNA检测为阴性（经中心实验室乙型肝炎病毒DNA聚合酶链式反应验证确认）可符合资格。 乙型肝炎病毒DNA阳性者不符合资格。
17. 筛查时丙型肝炎病毒核糖核酸检测阳性。 丙型肝炎抗体阳性但无丙型肝炎病毒核糖核酸证据者（自发病毒清除或既往治疗痊愈[定义为基线前至少12周无丙型肝炎病毒核糖核酸证据]）可考虑入组。
18. 筛查时人类免疫缺陷病毒检测阳性或当前正在接受抗逆转录病毒治疗。
19. 筛查前2年内诊断或治疗的恶性肿瘤（近期局部治疗的鳞状/非浸润性基底细胞皮肤癌允许；已适当治疗的宫颈原位癌允许）；正在接受恶性肿瘤评估的受试者不符合资格。
20. 受试者无法避免或预期使用禁用药物、草药制剂、葡萄柚汁及其他限制物质，或未能在首次试验干预给药前完成规定洗脱期，且持续至随访访视。
21. 受试者未频繁或大量（≥20支/日）使用吸烟、电子烟或含尼古丁产品，或无吸烟相关并发症。

22. 筛查前12个月内存在临床意义的药物或酒精滥用。

    • 药物筛查阳性即为排除标准，除非可归因于处方药。
    • 男性受试者任意单日酒精摄入量>4单位或周摄入量>14单位，女性受试者任意单日>3单位或周摄入量>7单位【1单位酒精相当于12盎司/355毫升啤酒（约5%酒精）、5盎司/148毫升葡萄酒（约12%酒精）或1.5盎司/44毫升80度烈酒（约40%酒精）】。
23. 除非受试者在第1天前完成洗脱期，否则禁止使用任何禁用合并用药。
24. 除非受试者在第1天前完成洗脱期，否则不应当前正在使用熊去氧胆酸。
25. 对N-乙酰半乳糖胺小干扰核糖核酸治疗剂任何成分发生过严重过敏或过敏性反应。
26. 筛查前4周内或已知半衰期试验性药物/生物制剂的5个消除半衰期内（以较长者为准）禁止使用任何试验性药物、生物制剂或医疗器械，或参加干预性临床试验。 此限制包括旨在改变原发性硬化性胆管炎或其基础疾病进程的任何药理学、内镜或其他介入操作。
27. 有临床意义的不稳定或未治疗疾病史，或任何其他可能干扰受试者治疗、评估或方案依从性的重大医学疾病。
28. 经研究者判断，任何可能限制受试者完成和/或参与临床试验的急性或慢性疾病。
29. 存在研究者判定可能限制受试者在试验期间参与的任何其他状况（如地理或社会因素）。
30. 申办方、合同研究组织或试验中心雇员（包括正式员工、临时/合同工或直接参与试验执行的授权代表）不得参与。 此排除条款同样适用于申办方、合同研究组织或试验中心员工的直系亲属（定义为配偶、父母、子女或兄弟姐妹，包括生物学、收养或法定关系）。 对大型大学或学术健康系统，此限制仅适用于直接参与临床试验执行/监督或所属部门/单位开展试验的人员，以最小化利益冲突。