Eine Studie zu TAK-781 bei gesunden Probanden und Teilnehmern mit nicht-zirrhotischer primär sklerosierender Cholangitis (PSC)

Einschlusskriterien: Phase 1a (SAD und MAD)

1. Der Teilnehmer ist nach Meinung des Prüfers bereit und in der Lage, vollständig mit allen Studienverfahren und -anforderungen zu entsprechen.
2. Der Teilnehmer hat vor Beginn aller Studienverfahren eine informierte Einwilligung (d.h. schriftlich, dokumentiert durch ein unterzeichnetes und datiertes Einwilligungsformular [ICF] oder elektronische Einwilligung [e-Consent], falls zutreffend) und erforderliche Datenschutzgenehmigungen erteilt.
3. Bei Geburt männliche und bei Geburt weibliche Teilnehmer im Alter von 18 bis 55 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Einwilligung.
4. Der Teilnehmer wird vom Prüfer basierend auf klinischen Bewertungen, einschließlich Laborsicherheitstests, Krankengeschichte, körperlicher Untersuchung, EKG und Vitalzeichenmessungen, die beim ersten Screening-Besuch durchgeführt wurden, als gesund beurteilt (z.B. kein Anhalt für kardiovaskuläre, Leber-, Stoffwechsel-, Magen-Darm- oder Nierenerkrankungen).
5. Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt des Screenings einen Body-Mass-Index (BMI) von weniger als 30,0 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m²) haben.
6. Hat in den letzten 3 Monaten vor dem Screening keinen häufigen oder starken (d.h. nahezu täglichen) Gebrauch von medizinischem oder Freizeit-Cannabis gehabt.

7. Der Teilnehmer darf keine gebärfähige Person (POCBP) sein, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien:

   • Zum Zeitpunkt des Screenings seit mindestens 6 Wochen chirurgisch steril (definiert als Durchführung einer der folgenden Eingriffe: Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie).
   • Zum Zeitpunkt des Screenings postmenopausal (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne andere medizinische Ursache). Ein hoher Follikel-stimulierendes Hormon (FSH)-Spiegel (größer oder gleich [>=] 40 internationale Einheiten/Liter [IU/L]) im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung des postmenopausalen Zustands bei Frauen, die keine hormonelle Verhütung oder Hormonersatztherapie anwenden, verwendet werden. Ohne 12 Monate Amenorrhoe ist eine einzelne FSH-Messung jedoch nicht ausreichend.
   • Hat aufgrund einer angeborenen Erkrankung keine Gebärmutter. Der Teilnehmer darf für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention keine Eizellen spenden.
8. Männliche Teilnehmer (basierend auf Geschlecht bei Geburt) müssen hochwirksame Verhütungsmittel vom Datum der Unterzeichnung des ICF an, während der gesamten Studiendauer und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention verwenden. Der Teilnehmer darf für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention kein Sperma spenden.

Einschlusskriterien: Phase 1b (Nicht-Zirrhotische PSC)

1. Der Teilnehmer ist nach Meinung des Prüfers bereit und in der Lage, vollständig mit allen Studienverfahren und -anforderungen zu entsprechen.
2. Der Teilnehmer hat vor Beginn aller Studienverfahren eine informierte Einwilligung (d.h. schriftlich, dokumentiert durch ein unterzeichnetes und datiertes ICF oder e-Consent, falls zutreffend) und erforderliche Datenschutzgenehmigungen erteilt.
3. Bei Geburt männliche und bei Geburt weibliche Teilnehmer im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Einwilligung.

4. Bestätigte Diagnose einer großgallengängigen PSC basierend auf mindestens 2 der folgenden 3 Kriterien:

   • Historischer Nachweis einer erhöhten alkalischen Phosphatase (ALP) größer als [>] obere Normgrenze (ULN) aus einem beliebigen Labor.
   • Historische Leberbiopsie mit histologischen Merkmalen, die mit großgallengängiger PSC vereinbar sind, im passenden klinischen Kontext (z.B. cholestatisches Leberenzymprofil, Vorgeschichte von entzündlicher Darmerkrankung [IBD]).
   • Historische abnorme Cholangiographie vereinbar mit PSC gemessen durch Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP), endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie oder perkutane transhepatische Cholangiographie.
5. Die Teilnehmer müssen einen Fibrogenese-Biomarker über einem vordefinierten Level haben.
6. Die Teilnehmer müssen Anzeichen für moderate/fortgeschrittene Fibrose, aber keine Zirrhose haben, definiert durch Enhanced Liver Fibrosis (ELF) >= 7,7 aber kleiner oder gleich (<=) 11,3 bei Visite 1.
7. Kein Anhalt für Cholangiokarzinom oder andere Malignome bei Magnetresonanztomographie (MRI) während des Screenings.
8. Teilnehmer mit bestimmten Begleiterkrankungen dürfen eingeschlossen werden, wenn vordefinierte Kriterien erfüllt sind.
9. Teilnehmer müssen bestimmte zusätzliche Laborparameter in spezifizierten Bereichen beim Screening haben.
10. Hat in den letzten 3 Monaten vor dem Screening keinen häufigen oder starken (d.h. nahezu täglichen) Gebrauch von medizinischem oder Freizeit-Cannabis gehabt.
11. Eine weibliche und männliche Teilnehmerin (basierend auf Geschlecht bei Geburt) müssen hochwirksame Verhütungsmittel vom Datum der Unterzeichnung des ICF an, während der gesamten Studiendauer und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention verwenden. Der Teilnehmer darf für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention keine Eizellen oder Spermien spenden.
12. Eine POCBP muss beim ersten Screening-Besuch einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und beim zweiten Screening-Besuch und an Tag 1 vor Dosierung einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben.
13. Teilnehmer müssen in der Lage sein, in die korrekte Prozedur/Verfahren eingewiesen zu werden, Verständnis verbal zu bestätigen und während der Studiendauer die korrekte Prozedur der subkutanen Verabreichung des Untersuchungspräparats (IP) einzuhalten.

Ausschlusskriterien: Phase 1a (SAD und MAD)

1. Der Teilnehmer ist Mitarbeiter des Sponsors oder Studienzentrums oder ein unmittelbares Familienmitglied (z.B. Ehepartner, Elternteil, Kind, Geschwister) eines Mitarbeiters des Sponsors oder Studienzentrums, der direkt an der Durchführung der Studie beteiligt ist.
2. Der Teilnehmer hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Formulierung von TAK-781 oder verwandten Verbindungen.
3. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte signifikanter multipler und/oder schwerer Allergien (z.B. Nahrungsmittel, Medikamente, Latexallergie) oder hatte eine anaphylaktische Reaktion oder signifikante Unverträglichkeit gegenüber verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Medikamenten oder Nahrungsmitteln.
4. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte oder klinische Hinweise auf eine Blutungsneigung oder eine Gerinnungsstörung.
5. Der Teilnehmer hat eine medizinische Vorgeschichte mit vorheriger Cholezystektomie.
6. Der Teilnehmer hat innerhalb von 4 Wochen (oder basierend auf lokalen Vorschriften) oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) des Untersuchungspräparats vor dem Screening-Besuch an einer anderen Untersuchungsstudie teilgenommen. Das Intervallfenster von der vorherigen Studie wird vom Datum der letzten medizinischen Prozedur der vorherigen Studie und/oder unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit dem Studien-IP oder der Prozedur in der vorherigen Studie bis zum Screening-Besuch der aktuellen Studie abgeleitet. Ausnahmen können für Beobachtungs-, Natural-History- und Nicht-Interventionsstudien mit Genehmigung des Sponsors oder Beauftragten gemacht werden.
7. Der Teilnehmer hat einen ALT- und/oder AST-Wert größer als die ULN während des Screenings.
8. Der Teilnehmer hat eine eGFR-Rate <= 90 Milliliter pro Minute pro 1,73 Quadratmeter (mL/min/1,73m²) beim Screening.
9. Das Screening-EKG (Dreifachmessung) des Teilnehmers zeigt ein QT-Intervall mit Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) > 450 Millisekunden (ms) (männlich) oder > 460 ms (weiblich).
10. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Torsades de pointes, ventrikulären Rhythmusstörungen (z.B. ventrikuläre Tachykardie), Herzblock (ausgenommen AV-Block ersten Grades, nur PR-Intervall-Verlängerung), angeborenem Long-QT-Syndrom oder neuer ST-Strecken-Hebung oder -Senkung oder neuer Q-Welle im EKG.
11. Der Teilnehmer hat einen bestätigten systolischen Blutdruck >= 140 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) und/oder diastolischen Blutdruck >=90 mmHg beim Screening.
12. Der Teilnehmer hat eine Ruheherzfrequenz (HR) außerhalb des Bereichs von 55 bis 100 Schlägen pro Minute (bpm) (einschließlich) beim Screening, bestätigt durch Wiederholungstest innerhalb von maximal 30 Minuten. Sportliche Teilnehmer mit HR <55 bpm können nach Ermessen des Prüfers eingeschlossen werden, sofern die HR >45 bpm beträgt.
13. Der Teilnehmer hat einen positiven Urin-Screen auf Drogenmissbrauch beim Screening und Tag -3.
14. Der Teilnehmer konsumiert übermäßige Mengen (definiert als mehr als 600 Milligramm (mg) Koffein) Kaffee, Tee, Cola, Energy-Drinks oder andere koffeinhaltige Getränke pro Tag.
15. Hat ein positives Schwangerschaftstestergebnis während der Screening-Periode.
16. Teilnehmer, die negativ auf Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) aber positiv auf Hepatitis B-Core-Antikörper (HBcAb) testen, wären geeignet, wenn Hepatitis B-Virus (HBV) Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Ergebnisse beim Screening negativ sind (bestätigt durch HBV-DNA-Polymerase-Kettenreaktion [PCR]-Reflextest des Zentral-Labors). Teilnehmer mit positiven HBV-DNA-Testergebnissen sind nicht geeignet.
17. Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis C-Virus (HCV) Ribonukleinsäure (RNA) beim Screening testen. Teilnehmer, die Hepatitis C-Antikörper (HCVAb) positiv sind ohne Nachweis von HCV-RNA, können als geeignet betrachtet werden (spontane virale Clearance oder zuvor behandelt und geheilt [definiert als kein Nachweis von HCV-RNA mindestens 12 Wochen vor Screening-Visite 1]).
18. Der Teilnehmer testet positiv auf Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) beim Screening oder erhält aktuell antiretrovirale Therapie.
19. Hat sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen oder innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch 1 Einheit Blut (ca. 500 Milliliter [mL]) gespendet oder verloren.
20. Hat aktuell oder hatte in der Vorgeschichte innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention eine signifikante Erkrankung, nach Ermessen des Prüfers.
21. Der Teilnehmer kann nicht darauf verzichten oder plant, verbotene oder ausgeschlossene Medikamente, Kräuterzubereitungen, Grapefruitsaft und andere eingeschränkte Substanzen zu verwenden oder die erforderliche Washout-Periode vor Verabreichung der ersten Dosis der Studienintervention während der gesamten Studie und bis zum Follow-up-Besuch einzuhalten.
22. Der Teilnehmer kann nicht darauf verzichten oder plant, Rauchen, Vaping oder nikotinhaltige Produkte 2 Wochen vor Screening bis zum letzten Follow-up-Besuch zu verwenden.

23. Klinisch relevanter Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.

    • Ein positiver Drogenscreen ist ausschließend, es sei denn, er kann durch ein verschriebenes Medikament erklärt werden.
    • Teilnehmer mit Alkoholkonsum größer als 4 Einheiten an einem Tag oder 14 Einheiten pro Woche für männliche Teilnehmer, oder größer als 3 Einheiten an einem Tag oder 7 Einheiten pro Woche für weibliche Teilnehmer [1 Alkoholeinheit ist enthalten in einem 12 Unzen (oz)/355 mL Bier (ca. 5 Prozent (%) Alkohol), einem 5 oz/148 mL Glas Wein (ca. 12% Alkohol) und einem 1,5 oz/44 mL Shot 80-proof Schnaps (ca. 40% Alkohol)].

Ausschlusskriterien: Phase 1b (Nicht-Zirrhotische PSC)

1. Vorhandensein von dokumentierter sekundärer sklerosierender Cholangitis (wie ischämische Cholangitis, rezidivierende Pankreatitis, intraduktale Stein-Erkrankung, schwere bakterielle Cholangitis, chirurgisches oder stumpfes Bauchtrauma, rezidivierende pyogene Cholangitis, Cholelithiasis, Choledocholithiasis, toxische sklerosierende Cholangitis durch chemische Agenzien oder andere Ursachen sekundärer sklerosierender Cholangitis) in vorherigen klinischen Untersuchungen.
2. Immunoglobulin G4-bezogene sklerosierende Cholangitis basierend auf historischer Diagnose.

3. Anhalt für kompensierte Zirrhose. Alle Teilnehmer werden während des Screenings einer standardisierten Zirrhose-Ausschlussbewertung unterzogen, einschließlich klinischer, laborchemischer und bildgebender Auswertung (Nicht-Kontrast-MRI/Magnet-Resonanz-Elastographie [MRE], MRCP+), dokumentiert mit einer vordefinierten Zirrhose-Checkliste, ausgefüllt und unterzeichnet vom Studienleiter (oder Sub-Investigator) und Studienradiologen. Für Teilnehmer mit ELF >9,8 bis <= 11,3 und/oder Lebersteifemessung (LSM) >12,5 Kilopascal (kPa) werden die Checklisten-Befunde einer erweiterten Überprüfung durch den Sponsor-Medical-Monitor unterzogen, der die endgültige Eignungsbestätigung erteilt. Ein hepatisches Schiedsausschuss kann in Fällen von Unklarheit oder Uneinigkeit konsultiert werden. Teilnehmer werden ausgeschlossen, wenn >= 2 der folgenden zirrhoseassoziierten Merkmale vorhanden sind:

   • MRE Lebersteife >= 4,32 kPa.
   • Leberoberflächennodularität oder lobare Umverteilung.
   • Milzvolumen >400 mL/m² Körperoberfläche oder Milzlänge >13 Zentimeter (cm).
   • Segmentale Parenchym-Signalheterogenität, periportales Ödem oder lobare Atrophie.
   • Kollateralgefäße oder Anzeichen von portaler Hypertension (z.B. Varizen, rekanalisierte Nabelvene).
   • Radiologischer Gesamteindruck vereinbar mit Zirrhose.
   • Serum-Albumin <3,5 Gramm pro Deziliter (g/dL).
4. Der Teilnehmer hat eine medizinische Vorgeschichte mit vorheriger Cholezystektomie.
5. Teilnehmer werden ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen: Diagnose einer dekompensierten Lebererkrankung oder Anhalt für neue Dekompensationszeichen oder klinisch bedeutsame Verschlechterung der Leberfunktion während der Screening-Periode, nach Ermessen des Prüfers. Dies kann einschließen, ist aber nicht beschränkt auf signifikante Veränderungen der folgenden Parameter: Gesamtbilirubin, direktes Bilirubin, Albumin, International Normalized Ratio (INR), Kreatinin, Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST).

6. Vorhandensein oder Vorgeschichte von einem der folgenden:

   • Aszites.
   • Hepatische Enzephalopathie.
   • Varizenblutung.
   • Child-Pugh-Score >6 (Klasse B oder C), es sei denn, erhöhtes INR ist auf therapeutische Antikoagulation zurückzuführen. (Teilnehmer mit kompensierter Zirrhose [z.B. Child-Pugh A] werden ebenfalls ausgeschlossen, wenn identifiziert durch den nicht-invasiven Zirrhose-Ausschlussalgorithmus, der Bewertung von ELF-Score, LSM, MRI/MRE, MRCP+ und klinischen/laborchemischen Parametern beinhaltet).
   • Model for End-Stage Liver Disease Score >11.

7. Begleitendes Overlap-Syndrom mit Autoimmunhepatitis, diagnostiziert beim Screening durch AST oder ALT > 5 * ULN, und historisch:

   • Positiver glatter Muskel-Antikörper und/oder Leber-Nieren-mikrosomaler Antikörper (LKM), oder
   • Immunoglobulin G (IgG) >ULN, oder
   • Biopsie hinweisend auf Autoimmunhepatitis.

8. Begleitendes Overlap-Syndrom mit primär biliärer Cholangitis (PBC), diagnostiziert durch entweder historisch:

   • Positive anti-mitochondriale Autoantikörper, oder
   • Biopsie hinweisend auf PBC.
9. Klinisch signifikante akute oder chronische Lebererkrankung anderer Ätiologie als PSC.

10. Vorhandensein einer dominanten Striktur von klinischer Bedeutung bei MRCP beim Screening. Jedoch:

    - Teilnehmer mit dominanter Striktur könnten eingeschlossen werden, wenn der Prüfer bestimmt, dass kein Anhalt auf Cholangiokarzinom in MRI oder Cholangiographie besteht oder dass die Striktur wahrscheinlich nicht zu signifikanten ALP-Schwankungen während Screening oder Studienperiode führen wird.

11. Platzierung eines Gallengang-Stents oder perkutaner Gallengang-Drainage innerhalb von 3 Monaten vor Screening. Jedoch:

    - Teilnehmer, die sich einem Striktur-Ballondilatationsverfahren unterzogen haben, können nach mindestens 4 Wochen nach dem Eingriff in die Studie aufgenommen werden.

12. Vorgeschichte, Anhalt oder hoher Verdacht auf Cholangiokarzinom oder andere hepatobiliäre Malignome basierend auf Bildgebung, Laborwerten und/oder klinischen Symptomen.

13. Aufsteigende Cholangitis innerhalb von 60 Tagen vor Screening und bis Tag 1. Jedoch:

    • Chronische prophylaktische Antibiotika für Cholangitis sind in der Studie erlaubt.
    • Intermittierende Antibiotikagaben zur mutmaßlichen Behandlung von Cholangitis sind erlaubt, wenn außerhalb des 12-Wochen-Fensters vor Screening.
14. Vorherige Lebertransplantation.
15. Screening-EKG mit klinisch signifikanten Abnormalitäten nach Ermessen des Prüfers.
16. Teilnehmer, die negativ auf HBsAg aber positiv auf HBcAb testen, wären geeignet, wenn HBV-DNA-Ergebnisse beim Screening negativ sind (bestätigt durch HBV-DNA-PCR-Reflextest des Zentral-Labors). Teilnehmer mit positiven HBV-DNA-Testergebnissen sind nicht geeignet.
17. Teilnehmer, die positiv auf HCV-RNA beim Screening testen. Teilnehmer, die HCVAb positiv sind ohne Nachweis von HCV-RNA, können als geeignet betrachtet werden (spontane virale Clearance oder zuvor behandelt und geheilt [definiert als kein Nachweis von HCV-RNA mindestens 12 Wochen vor Baseline]).
18. Der Teilnehmer testet positiv auf HIV beim Screening oder erhält aktuell antiretrovirale Therapie.
19. Vorgeschichte von Malignom, diagnostiziert oder behandelt innerhalb von 2 Jahren vor Screening (kürzliche lokalisierte Behandlung von Plattenepithel- oder nicht-invasiven Basalzell-Hautkrebsen sind erlaubt; Zervixkarzinom in-situ ist erlaubt, wenn angemessen vor Screening behandelt); Teilnehmer unter Evaluation für Malignom sind nicht geeignet.
20. Der Teilnehmer kann nicht darauf verzichten oder plant, verbotene oder ausgeschlossene Medikamente, Kräuterzubereitungen, Grapefruitsaft und andere eingeschränkte Substanzen zu verwenden oder die erforderliche Washout-Periode vor Verabreichung der ersten Dosis der Studienintervention während der gesamten Studie und bis zum Follow-up-Besuch einzuhalten.
21. Der Teilnehmer hatte keinen häufigen oder starken Gebrauch (>= 20 Zigaretten pro Tag) von Rauchen, Vaping oder nikotinhaltigen Produkten oder hat keine rauchbedingten Komplikationen.

22. Klinisch relevanter Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.

    • Ein positiver Drogenscreen ist ausschließend, es sei denn, er kann durch ein verschriebenes Medikament erklärt werden.
    • Teilnehmer mit Alkoholkonsum größer als 4 Einheiten an einem Tag oder 14 Einheiten pro Woche für männliche Teilnehmer, oder größer als 3 Einheiten an einem Tag oder 7 Einheiten pro Woche für weibliche Teilnehmer [1 Alkoholeinheit ist enthalten in einem 12 oz/355 mL Bier (ca. 5% Alkohol), einem 5 oz/148 mL Glas Wein (ca. 12% Alkohol) und einem 1,5 oz/44 mL Shot 80-proof Schnaps (ca. 40% Alkohol)].
23. Verwendung von verbotenen Begleitmedikamenten ist nicht erlaubt, es sei denn, der Teilnehmer hat die Washout-Periode vor Tag 1 abgeschlossen.
24. Teilnehmer sollten aktuell keine Ursodeoxycholsäure einnehmen, es sei denn, sie haben die Washout-Periode vor Tag 1 abgeschlossen.
25. Schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf Bestandteile von N-Acetylgalactosamin-small-interfering RNA-Therapeutika.
26. Verwendung von Untersuchungspräparaten, Biologika oder Medizinprodukten oder Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie ist innerhalb von 4 Wochen vor Screening oder innerhalb von 5 Eliminationshalbwertszeiten für Untersuchungspräparate oder Biologika mit bekannter Halbwertszeit (je nachdem, was länger ist) verboten. Diese Einschränkung schließt pharmakologische, endoskopische oder andere interventionelle Prozeduren ein, die darauf abzielen, den Verlauf von PSC oder dessen zugrundeliegende Krankheitsprozesse zu modifizieren oder zu verändern.
27. Vorgeschichte von klinisch signifikanter instabiler oder unbehandelter Erkrankung oder anderen größeren medizinischen Störungen, die die Teilnehmerbehandlung, -bewertung oder Protokoll-Compliance beeinträchtigt haben könnten.
28. Jede akute oder chronische Erkrankung oder andere Krankheit, die nach Meinung des Prüfers die Fähigkeit des Teilnehmers einschränken würde, die klinische Studie zu absolvieren und/oder teilzunehmen.
29. Vorhandensein anderer Bedingungen (z.B. geografische oder soziale), aktuell oder prognostiziert, die der Prüfer als einschränkend für die Teilnahme des Teilnehmers während der Studiendauer bestimmt.
30. Personen, die beim Sponsor, einer teilnehmenden Vertragsforschungsorganisation (CRO) oder dem Studienzentrum angestellt sind - einschließlich festangestellter Mitarbeiter, Zeitarbeitskräfte oder Vertragsmitarbeiter oder Beauftragte direkt beteiligt an der Studien-Durchführung - sind von der Teilnahme ausgeschlossen. Dieser Ausschluss gilt auch für unmittelbare Familienmitglieder (definiert als Ehepartner, Elternteil, Kind oder Geschwister, ob biologisch, adoptiert oder rechtlich anerkannt) von Mitarbeitern des Sponsors, der CRO oder des Studienzentrums. Für große Universitäts- oder akademische Gesundheitssysteme gilt diese Einschränkung nur für Personen, die direkt an der Durchführung oder Überwachung der klinischen Studie beteiligt sind oder die Teil der gleichen Abteilung/Einheit sind, die die Studie durchführt, um Interessenkonflikte zu minimieren.