Uno studio su TAK-781 in volontari sani e in partecipanti con colangite sclerosante primaria (PSC) non cirrotica

Criteri di inclusione: Fase 1a (SAD e MAD)

1. Il partecipante è disposto e in grado di rispettare pienamente tutte le procedure e i requisiti della sperimentazione, a giudizio dello sperimentatore.
2. Il partecipante ha fornito il consenso informato (cioè per iscritto, documentato tramite un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato o consenso elettronico [e-consenso] se applicabile) e qualsiasi autorizzazione alla privacy richiesta prima dell'inizio di qualsiasi procedura della sperimentazione.
3. Partecipanti di sesso maschile alla nascita e di sesso femminile alla nascita di età compresa tra 18 e 55 anni, inclusi, al momento del consenso.
4. Il partecipante è giudicato in buona salute (ad esempio, nessuna evidenza di malattie cardiovascolari, epatiche, metaboliche, gastroenterologiche o renali) dallo sperimentatore, sulla base di valutazioni cliniche che includono test di sicurezza di laboratorio, anamnesi, esame fisico, ECG e misurazioni dei segni vitali eseguite alla prima visita di screening.
5. Il partecipante deve avere un indice di massa corporea (BMI) inferiore a 30,0 chilogrammi per metro quadrato (kg/m²) al momento dello screening.
6. Non ha fatto uso frequente o pesante (cioè quasi quotidiano) di cannabis medica o ricreativa per almeno 3 mesi prima dello screening.

7. Il partecipante non deve essere una persona in grado di procreare (POCBP) definita da almeno 1 dei seguenti criteri:

   • Sterilizzato chirurgicamente da almeno 6 settimane allo screening (definito come aver subito una delle seguenti procedure: isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale).
   • In postmenopausa allo screening (definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa). Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) (maggiore o uguale a [>=] 40 unità internazionali/litro [UI/L]) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non utilizzano contraccezione ormonale o terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente.
   • Non ha utero a causa di una condizione congenita. Il partecipante non deve donare ovociti per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento in sperimentazione.
8. I partecipanti maschi (in base al sesso alla nascita) devono utilizzare una contraccezione altamente efficace, dalla data della firma dell'ICF, per tutta la durata della sperimentazione e per 6 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento in sperimentazione. Il partecipante non deve donare sperma per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento in sperimentazione.

Criteri di inclusione: Fase 1b (PSC non cirrotico)

1. Il partecipante è disposto e in grado di rispettare pienamente tutte le procedure e i requisiti della sperimentazione, a giudizio dello sperimentatore.
2. Il partecipante ha fornito il consenso informato (cioè per iscritto, documentato tramite un ICF firmato e datato o e-consenso se applicabile) e qualsiasi autorizzazione alla privacy richiesta prima dell'inizio di qualsiasi procedura della sperimentazione.
3. Partecipanti di sesso maschile alla nascita e di sesso femminile alla nascita di età compresa tra 18 e 75 anni, inclusi, al momento del consenso.

4. Diagnosi confermata di PSC dei grandi dotti basata su 2 qualsiasi dei seguenti 3 criteri:

   • Evidenza storica di fosfatasi alcalina (ALP) elevata superiore al [>] limite superiore del normale (ULN) di qualsiasi laboratorio.
   • Biopsia epatica storica con caratteristiche istologiche consistenti con PSC dei grandi dotti, nel contesto clinico appropriato (come profilo enzimatico epatico colestatico, anamnesi di malattia infiammatoria intestinale [IBD]).
   • Colangiografia storica anormale compatibile con PSC misurata da colangiopancreatografia a risonanza magnetica (MRCP), colangiopancreatografia retrograda endoscopica o colangiografia transepatica percutanea.
5. I partecipanti devono avere un biomarcatore della fibrogenesi superiore a un livello predefinito.
6. I partecipanti devono avere evidenza di fibrosi moderata/avanzata ma non di cirrosi come definito da fibrosi epatica avanzata (ELF) >= 7,7 ma minore o uguale a (<=) 11,3 alla Visita 1.
7. Nessuna evidenza di colangiocarcinoma o qualsiasi altra neoplasia maligna alla risonanza magnetica (MRI) allo screening.
8. Ai partecipanti con una certa malattia concomitante è consentito arruolarsi se vengono soddisfatti criteri predefiniti.
9. I partecipanti devono avere determinati parametri di laboratorio aggiuntivi in intervalli specificati allo screening.
10. Non ha fatto uso frequente o pesante (cioè quasi quotidiano) di cannabis medica o ricreativa per almeno 3 mesi prima dello screening.
11. Una partecipante e un partecipante maschio (in base al sesso alla nascita) devono utilizzare una contraccezione altamente efficace, dalla data della firma dell'ICF, per tutta la durata della sperimentazione e per 6 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento in sperimentazione. Il partecipante non deve donare ovociti o sperma per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento in sperimentazione.
12. Una POCBP deve avere un test di gravidanza sierico negativo alla prima visita di screening e un test di gravidanza delle urine alla seconda visita di screening e al Giorno 1 prima della somministrazione.
13. I partecipanti devono essere in grado di essere istruiti sul processo/procedura corretta, dichiarare verbalmente la comprensione e rispettare il processo/procedura corretta della somministrazione sottocutanea del prodotto in sperimentazione (IP) per la durata della sperimentazione.

Criteri di esclusione: Fase 1a (SAD e MAD)

1. Il partecipante è un dipendente dello sponsor o del sito della sperimentazione, o un familiare stretto (ad esempio, coniuge, genitore, figlio, fratello) di un dipendente dello sponsor o del sito della sperimentazione che è direttamente coinvolto nella conduzione della sperimentazione.
2. Il partecipante ha una ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di TAK-781 o composti correlati.
3. Il partecipante ha una storia di allergie multiple e/o gravi significative (ad esempio, allergie alimentari, farmacologiche, al lattice) o ha avuto una reazione anafilattica o un'intolleranza significativa a farmaci da prescrizione o da banco o alimenti.
4. Il partecipante ha una storia o evidenza clinica di diatesi emorragica o qualsiasi disturbo della coagulazione.
5. Il partecipante ha una storia medica di precedente colecistectomia.
6. Il partecipante ha partecipato a un'altra sperimentazione clinica entro 4 settimane (o in base ai regolamenti locali) o entro 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, del prodotto in sperimentazione prima della visita di screening. La finestra di intervallo dalla sperimentazione precedente sarà derivata dalla data dell'ultima procedura medica della sperimentazione e/o dall'evento avverso correlato all'IP della sperimentazione o alla procedura nella sperimentazione precedente fino alla visita di screening della sperimentazione corrente. Possono essere fatte eccezioni per studi di tipo osservazionale, di storia naturale e non interventistici con l'approvazione dello sponsor o del suo incaricato.
7. Il partecipante ha un valore di ALT e/o AST maggiore dell'ULN durante lo screening.
8. Il partecipante ha un tasso di eGFR <= 90 millilitri al minuto per 1,73 metri quadrati (mL/min/1,73m²) allo screening.
9. L'ECG di screening del partecipante (in triplicato) rivela un intervallo QT con il metodo di correzione di Fridericia (QTcF) > 450 millisecondi (ms) (maschio) o > 460 ms (femmina).
10. Il partecipante ha una storia di torsioni di punta, disturbi del ritmo ventricolare (ad esempio, tachicardia ventricolare), blocco cardiaco (escluso il blocco di primo grado, essendo solo il prolungamento dell'intervallo PR), sindrome del QT lungo congenita o nuova elevazione o depressione del segmento ST o nuova onda Q all'ECG.
11. Il partecipante ha una pressione sanguigna sistolica confermata >= 140 millimetri di mercurio (mmHg) e/o pressione diastolica >=90 mmHg allo screening.
12. Il partecipante ha una frequenza cardiaca (FC) a riposo al di fuori dell'intervallo da 55 a 100 battiti al minuto (bpm) (inclusi) allo screening, confermata al test ripetuto entro un massimo di 30 minuti. I partecipanti atletici con FC <55 bpm possono essere arruolati in base al giudizio dello sperimentatore a condizione che la FC sia >45 bpm.
13. Il partecipante ha uno screening delle urine positivo per droghe di abuso allo screening e al Giorno -3.
14. Il partecipante consuma quantità eccessive (definite come superiori a 600 milligrammi (mg) di caffeina) di caffè, tè, cola, bevande energetiche o altre bevande contenenti caffeina al giorno.
15. Ha un risultato positivo del test di gravidanza durante il periodo di screening.
16. I partecipanti che risultano negativi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) ma positivi all'anticorpo dell'epatite B core (HBcAb) sarebbero considerati idonei se i risultati del DNA del virus dell'epatite B (HBV) sono negativi allo screening (come confermato dal test di riflesso PCR del DNA dell'HBV eseguito dal laboratorio centrale). I partecipanti con risultati positivi al test del DNA dell'HBV non saranno idonei.
17. Partecipanti che risultano positivi all'RNA del virus dell'epatite C (HCV) allo screening. I partecipanti che sono positivi all'anticorpo dell'epatite C (HCVAb) senza evidenza di RNA dell'HCV possono essere considerati idonei (clearance virale spontanea o precedentemente trattati e guariti [definito come nessuna evidenza di RNA dell'HCV almeno 12 settimane prima della Visita 1 di screening]).
18. Il partecipante risulta positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening o sta attualmente ricevendo una terapia antiretrovirale.
19. Ha subito un intervento chirurgico maggiore o ha donato o perso 1 unità di sangue (circa 500 millilitri [mL]) entro 4 settimane prima della visita di screening.
20. Attualmente ha o ha avuto in precedenza una malattia significativa, a giudizio dello sperimentatore, entro 2 settimane dalla prima dose dell'intervento in sperimentazione.
21. Il partecipante non è in grado di astenersi o prevede di utilizzare farmaci, preparati a base di erbe, succo di pompelmo e altre sostanze vietate o escluse o il periodo di washout richiesto prima della somministrazione della prima dose dell'intervento in sperimentazione per tutta la durata della sperimentazione e fino alla visita di follow-up.
22. Il partecipante non è in grado di astenersi o prevede di utilizzare prodotti per fumare, svapare o contenenti nicotina 2 settimane prima dello screening fino all'ultima visita di follow-up.

23. Abuso clinicamente rilevante di droghe o alcol entro 12 mesi dallo screening.

    • Uno screening farmacologico positivo è esclusivo a meno che non possa essere spiegato da un farmaco prescritto.
    • Partecipante con consumo di alcol superiore a 4 unità in qualsiasi giorno o 14 unità a settimana per i partecipanti maschi, o superiore a 3 unità in qualsiasi giorno o 7 unità a settimana per le partecipanti femmine [1 unità di alcol è presente in una birra da 12 once (oz)/355 mL (circa 5 percento (%) di alcol), un bicchiere da 5 oz/148 mL di vino (circa 12% di alcol) e una misura da 1,5 oz/44 mL di liquore a 80 gradi (circa 40% di alcol)].

Criteri di esclusione: Fase 1b (PSC non cirrotico)

1. Presenza di colangite sclerosante secondaria documentata (come colangite ischemica, pancreatite ricorrente, malattia dei calcoli intraduttali, colangite batterica grave, trauma addominale chirurgico o contusivo, colangite piogenica ricorrente, colelitiasi, coledocolitiasi, colangite sclerosante tossica dovuta ad agenti chimici, o qualsiasi altra causa di colangite sclerosante secondaria) su indagini cliniche precedenti.
2. Colangite sclerosante correlata all'immunoglobulina G4 basata su diagnosi storica.

3. Evidenza di cirrosi compensata. Tutti i partecipanti saranno sottoposti a una valutazione standardizzata di esclusione della cirrosi durante lo screening che include valutazione clinica, di laboratorio e di imaging (risonanza magnetica non contrasto/elastografia a risonanza magnetica [MRE], MRCP+), documentata utilizzando una lista di controllo predefinita per la cirrosi completata e firmata sia dal Principal Investigator del sito (o Sub-Investigator) che dal radiologo del sito. Per i partecipanti con ELF >9,8 a <= 11,3 e/o misurazione della rigidità epatica (LSM) >12,5 kilopascal (kPa), i risultati della lista di controllo saranno sottoposti a una revisione potenziata da parte del monitor medico dello sponsor, che fornirà la conferma finale dell'idoneità. Può essere consultato un comitato di adjudication epatico in caso di ambiguità o disaccordo. I partecipanti saranno esclusi se sono presenti >= 2 delle seguenti caratteristiche associate alla cirrosi:

   • Rigidità epatica MRE >= 4,32 kPa.
   • Nodularità della superficie epatica o ridistribuzione lobare.
   • Volume della milza >400 mL/m² di superficie corporea o lunghezza della milza >13 centimetri (cm).
   • Eterogeneità del segnale parenchimale segmentale, edema periportale o atrofia lobare.
   • Vasi collaterali o segni di ipertensione portale (ad esempio, varici, vena ombelicale recanalizzata).
   • Impressione generale del radiologo compatibile con cirrosi.
   • Albumina sierica <3,5 grammi per decilitro (g/dL).
4. Il partecipante ha una storia medica di precedente colecistectomia.
5. I partecipanti saranno esclusi se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri: una diagnosi di malattia epatica scompensata, o evidenza di nuovi segni di scompenso o deterioramento clinicamente significativo della funzionalità epatica durante il periodo di screening, in base al giudizio dello sperimentatore. Ciò può includere, ma non è limitato a, cambiamenti significativi nei seguenti parametri: bilirubina totale, bilirubina diretta, albumina, rapporto internazionale normalizzato (INR), creatinina, alanina transaminasi (ALT) o aspartato transaminasi (AST).

6. Presenza o storia di uno qualsiasi dei seguenti:

   • Ascite.
   • Encefalopatia epatica.
   • Sanguinamento varicoso.
   • Punteggio di Child-Pugh >6 (Classe B o C), a meno che l'INR elevato sia attribuibile a terapia anticoagulante. (I partecipanti con cirrosi compensata [ad esempio, Child-Pugh A] saranno anche esclusi se identificati tramite l'algoritmo di esclusione non invasivo della cirrosi, che include la valutazione del punteggio ELF, LSM, MRI/MRE, MRCP+ e parametri clinici/di laboratorio).
   • Punteggio del Model for End-Stage Liver Disease >11.

7. Sindrome da sovrapposizione concomitante con epatite autoimmune diagnosticata allo screening da AST o ALT > 5 * ULN, e storica:

   • Anticorpo anti-muscolo liscio positivo e/o anticorpo microsomiale fegato-rene (LKM), o
   • Immunoglobulina G (IgG) >ULN, o
   • Biopsia suggestiva per epatite autoimmune.

8. Sindrome da sovrapposizione concomitante con colangite biliare primaria (PBC) diagnosticata da una storica:

   • Autoanticorpi anti-mitocondriali positivi, o
   • Biopsia suggestiva per PBC.
9. Malattia epatica acuta o cronica clinicamente significativa di un'eziologia diversa dalla PSC.

10. Presenza di una stenosi dominante di preoccupazione clinica sulla MRCP allo screening. Tuttanto:

    - I partecipanti con stenosi dominante potrebbero essere arruolati se lo sperimentatore determina che non ci sono evidenze sulla MRI o colangiografia indicative di colangiocarcinoma o che la stenosi probabilmente non comporterà fluttuazioni significative dell'ALP durante lo screening o il periodo di sperimentazione.

11. Posizionamento di uno stent del dotto biliare o drenaggio percutaneo del dotto biliare entro 3 mesi dallo screening. Tuttanto:

    - I partecipanti che hanno subito una procedura di dilatazione con palloncino della stenosi possono essere arruolati nella sperimentazione dopo almeno 4 settimane dalla procedura.

12. Storia, evidenza o alto sospetto di colangiocarcinoma o altra neoplasia maligna epatobiliare basata su imaging, valori di laboratorio e/o sintomi clinici.

13. Colangite ascendente entro 60 giorni prima dello screening e fino al Giorno 1. Tuttanto:

    • Antibiotici cronici preventivi per la colangite sono consentiti nella sperimentazione.
    • Corsi intermittenti di antibiotici per il trattamento presuntivo della colangite sono consentiti se al di fuori della finestra di 12 settimane prima dello screening.
14. Trapianto di fegato precedente.
15. ECG di screening con anomalie clinicamente significative determinate dallo sperimentatore.
16. I partecipanti che risultano negativi all'HBsAg ma positivi all'HBcAb sarebbero considerati idonei se i risultati del DNA dell'HBV sono negativi allo screening (come confermato dal test di riflesso PCR del DNA dell'HBV eseguito dal laboratorio centrale). I partecipanti con risultati positivi al test del DNA dell'HBV non saranno idonei.
17. Partecipanti che risultano positivi all'RNA dell'HCV allo screening. I partecipanti che sono HCVAb positivi senza evidenza di RNA dell'HCV possono essere considerati idonei (clearance virale spontanea o precedentemente trattati e guariti [definito come nessuna evidenza di RNA dell'HCV almeno 12 settimane prima del basale]).
18. Il partecipante risulta positivo all'HIV allo screening o sta attualmente ricevendo una terapia antiretrovirale.
19. Storia di neoplasia maligna diagnosticata o trattata entro 2 anni prima dello screening (sono consentiti recenti trattamenti localizzati di carcinomi a cellule squamose o carcinomi a cellule basali non invasivi della pelle; il carcinoma cervicale in-situ è consentito se appropriatamente trattato prima dello screening); i partecipanti sotto valutazione per neoplasia maligna non sono idonei.
20. Il partecipante non è in grado di astenersi o prevede di utilizzare farmaci, preparati a base di erbe, succo di pompelmo e altre sostanze vietate o escluse o il periodo di washout richiesto prima della somministrazione della prima dose dell'intervento in sperimentazione per tutta la durata della sperimentazione e fino alla visita di follow-up.
21. Il partecipante non ha fatto uso frequente o pesante (>= 20 sigarette al giorno) di prodotti per fumare, svapare o contenenti nicotina o non ha complicazioni correlate al fumo.

22. Abuso clinicamente rilevante di droghe o alcol entro 12 mesi dallo screening.

    • Uno screening farmacologico positivo è esclusivo a meno che non possa essere spiegato da un farmaco prescritto.
    • Partecipante con consumo di alcol superiore a 4 unità in qualsiasi giorno o 14 unità a settimana per i partecipanti maschi, o superiore a 3 unità in qualsiasi giorno o 7 unità a settimana per le partecipanti femmine [1 unità di alcol è presente in una birra da 12 oz/355 mL (circa 5% di alcol), un bicchiere da 5 oz/148 mL di vino (circa 12% di alcol) e una misura da 1,5 oz/44 mL di liquore a 80 gradi (circa 40% di alcol)].
23. L'uso di qualsiasi farmaco concomitante vietato non è consentito a meno che il partecipante non abbia completato il periodo di washout prima del Giorno 1.
24. I partecipanti non dovrebbero assumere attualmente acido ursodesossicolico, a meno che non abbiano completato il periodo di washout prima del Giorno 1.
25. Reazioni allergiche gravi o anafilattiche a qualsiasi componente delle terapie con piccolo RNA interferente N-acetilgalattosamina.
26. L'uso di qualsiasi farmaco, biologico o dispositivo medico in sperimentazione, o la partecipazione a una sperimentazione clinica interventistica, è vietato entro 4 settimane prima dello screening o entro 5 emivite di eliminazione per farmaci o biologici in sperimentazione con un'emivita nota (a seconda di quale sia più lungo). Questa restrizione include qualsiasi procedura farmacologica, endoscopica o altro intervento inteso a modificare o alterare il decorso della PSC o dei suoi processi patologici sottostanti.
27. Storia di malattia clinicamente significativa instabile o non trattata o qualsiasi altro disturbo medico maggiore che potrebbe aver interferito con il trattamento, la valutazione o la compliance del partecipante al protocollo.
28. Qualsiasi condizione acuta o cronica o altra malattia che, a parere dello sperimentatore, limiterebbe la capacità del partecipante di completare e/o partecipare alla sperimentazione clinica.
29. Presenza di qualsiasi altra condizione (ad esempio, geografica o sociale), attuale o prevista, che lo sperimentatore determina restringerebbe o limiterebbe la partecipazione del partecipante per la durata della sperimentazione.
30. Gli individui impiegati dallo sponsor, da un'organizzazione di ricerca a contratto (CRO) partecipante o dal sito della sperimentazione - incluso personale permanente, temporaneo o a contratto, o incaricati direttamente coinvolti nella conduzione della sperimentazione - sono esclusi dalla partecipazione. Questa esclusione si applica anche ai familiari stretti (definiti come coniuge, genitore, figlio o fratello, sia biologico, adottivo o legalmente riconosciuto) dei dipendenti dello sponsor, della CRO o del sito della sperimentazione. Per i grandi sistemi universitari o accademici sanitari, questa restrizione si applica solo agli individui che sono direttamente coinvolti nella conduzione o supervisione della sperimentazione clinica o che fanno parte dello stesso dipartimento/unità che conduce la sperimentazione, al fine di minimizzare i conflitti di interesse.