En studie av TAK-781 hos friske frivillige og hos deltakere med ikke-sirrotisk primær skleroserende kolangitt (PSC)

Inklusjonskriterier: Fase 1a (SAD og MAD)

1. Deltakeren er villig og i stand til å følge alle studieforsøksprosedyrer og krav fullt ut, etter forskerens vurdering.
2. Deltakeren har gitt informert samtykke (dvs. skriftlig, dokumentert via signert og datert informert samtykkeskjema eller elektronisk samtykke hvis aktuelt) og eventuell nødvendig personvernautorisering før iverksettelse av noen studieforsøksprosedyrer.
3. Kjønn ved fødsel: mann og kvinne, alder 18 til 55 år, inklusive, på samtykketidspunktet.
4. Deltakeren vurderes å være i god helse (f.eks. ingen tegn på hjerte- og karsykdom, leversykdom, metabolsk sykdom, mage-tarmsykdom eller nyresykdom) av forskeren, basert på kliniske vurderinger inkludert laboratorie-sikkerhetstester, medisinsk historie, fysisk undersøkelse, EKG og vitaltegnsmålinger utført ved første screeningsbesøk.
5. Deltakeren må ha en kroppsmasseindeks (KMI) under 30,0 kilogram per kvadratmeter (kg/m²) ved screeningtidspunktet.
6. Har ikke hatt hyppig eller tung bruk (dvs. nesten daglig) av medisinsk eller rekreasjonsmessig cannabis i minst 3 måneder før screening.

7. Deltakeren må ikke være en person med potensiell for barn (POCBP) definert av minst 1 av følgende kriterier:

   • Kirurgisk steril i minst 6 uker ved screening (definert som å ha gjennomgått en av følgende inngrep: hysterectomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi).
   • Postmenopausalt ved screening (definert som ingen menstruasjon i 12 måneder uten annen medisinsk årsak). Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH)-nivå (større enn eller lik [>=] 40 internasjonale enheter per liter [IE/L]) i postmenopausalt område kan brukes for å bekrefte postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. Men i fravær av 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig.
   • Har ingen livmor som følge av medfødt tilstand. Deltakeren må ikke donere eggceller i minst 6 måneder etter siste dose av studieforsøksintervensjon.
8. Mannlige deltakere (basert på kjønn ved fødsel) må bruke svært effektiv prevensjon, fra dato for signering av ICF, gjennom hele studieforsøkets varighet, og i 6 måneder etter siste dose av studieforsøksintervensjon. Deltakeren må ikke donere sæd i minst 6 måneder etter siste dose av studieforsøksintervensjon.

Inklusjonskriterier: Fase 1b (Ikke-sirrotisk PSC)

1. Deltakeren er villig og i stand til å følge alle studieforsøksprosedyrer og krav fullt ut, etter forskerens vurdering.
2. Deltakeren har gitt informert samtykke (dvs. skriftlig, dokumentert via signert og datert ICF eller elektronisk samtykke hvis aktuelt) og eventuell nødvendig personvernautorisering før iverksettelse av noen studieforsøksprosedyrer.
3. Kjønn ved fødsel: mann og kvinne, alder 18 til 75 år, inklusive, på samtykketidspunktet.

4. Bekreftet diagnose med stor-duct PSC basert på 2 av følgende 3 kriterier:

   • Historisk bevis på forhøyet alkalisk fosfatase (ALP) større enn [>] øvre normalgrense fra et hvilket som helst laboratorium.
   • Historisk leverbiopsi med histologiske trekk som samsvarer med stor-duct PSC, i passende klinisk kontekst (som kolestatisk leverenzymprofil, inflammatorisk tarmsykdom [IBD] historie).
   • Historisk unormal kolangiografi som samsvarer med PSC målt ved magnetresonans kolangiopankreatografi (MRCP), endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi eller perkutan transhepatisk kolangiografi.
5. Deltakerne må ha en fibrogenese-biomarker over forhåndsdefinert nivå.
6. Deltakerne må ha tegn på moderat/avansert fibrose men ikke cirrose som definert av forbedret leverbrosje (ELF) >= 7,7 men mindre enn eller lik (<=) 11,3 ved Besøk 1.
7. Ingen tegn på kolangiokarsinom eller annen malignitet på magnetresonansavbildning (MRI) ved screening.
8. Deltakere med en viss samtidig sykdom kan inkluderes hvis forhåndsdefinerte kriterier er oppfylt.
9. Deltakere må ha visse ytterligere laboratorieparametere i spesifiserte områder ved screening.
10. Har ikke hatt hyppig eller tung bruk (dvs. nesten daglig) av medisinsk eller rekreasjonsmessig cannabis i minst 3 måneder før screening.
11. En kvinnelig og mannlig deltaker (basert på kjønn ved fødsel) må bruke svært effektiv prevensjon, fra dato for signering av ICF, gjennom hele studieforsøkets varighet, og i 6 måneder etter siste dose av studieforsøksintervensjon. Deltakeren må ikke donere eggceller eller sæd i minst 6 måneder etter siste dose av studieforsøksintervensjon.
12. En POCBP må ha negativt serum graviditetstest ved første screeningsbesøk og urin graviditetstest på andre screeningsbesøk og Dag 1 før dosering.
13. Deltakere må kunne bli veiledet i korrekt prosess/prosedyre, verbalt angi forståelse og følge korrekt prosess/prosedyre for administrering av SC forskningspreparat gjennom hele studieforsøkets varighet.

Eksklusjonskriterier: Fase 1a (SAD og MAD)

1. Deltakeren er ansatt hos sponsor eller forsøkssted, eller en nær familiemedlem (f.eks. ektefelle, forelder, barn, søsken) av en ansatt hos sponsor eller forsøkssted som er direkte involvert i gjennomføringen av studieforsøket.
2. Deltakeren har kjent overfølsomhet mot noe komponent i formuleringen av TAK-781 eller relaterte forbindelser.
3. Deltakeren har historie med betydelig multippel og/eller alvorlig allergi (f.eks. mat, legemidler, latexallergi) eller har hatt anafylaktisk reaksjon eller betydelig intoleranse mot reseptpliktige eller reseptfrie legemidler eller mat.
4. Deltakeren har historie eller klinisk bevis på blødningsdiatese eller noen koagulasjonsforstyrrelse.
5. Deltakeren har medisinsk historie med tidligere kolecystektomi.
6. Deltakeren har deltatt i et annet forskningsforsøk innen 4 uker (eller basert på lokale forskrifter) eller innen 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, av forskningspreparatet før screeningsbesøket. Intervallvinduet fra forrige forsøk vil bli avledet fra dato for siste forsøksmedisinske prosedyre, og/eller bivirkning relatert til forskningspreparat eller prosedyre i forrige forsøk til screeningsbesøket for nåværende forsøk. Unntak kan gjøres for observasjons-, naturhistorie- og ikke-intervensjonsstudier med sponsor eller utpeget godkjenning.
7. Deltakeren har en ALT og/eller AST verdi større enn øvre normalgrense under screening.
8. Deltakeren har eGFR hastighet <= 90 milliliter per minutt per 1,73 kvadratmeter (mL/min/1,73m²) ved screening.
9. Deltakerens screening EKG (triplikat) viser et QT-intervall med Fridericia korreksjonsmetode (QTcF) > 450 millisekund (ms) (mann) eller > 460 ms (kvinne).
10. Deltakeren har historie med torsades de pointes, ventrikulære rytmeforstyrrelser (f.eks. ventrikkeltakykardi), hjerteblokk (unntatt førstegradsblokk, kun PR-intervallforlengelse), medfødt langt QT-syndrom eller ny ST-segmentheving eller -senkning eller ny Q-bølge på EKG.
11. Deltakeren har bekreftet systolisk blodtrykk >= 140 millimeter kvikksølv (mmHg) og/eller diastolisk blodtrykk >=90 mmHg ved screening.
12. Deltakeren har hvilepuls utenfor området 55 til 100 slag per minutt (inklusive) ved screening, bekreftet på gjentatt testing innen maksimalt 30 minutter. Idrettsutøvere med puls <55 slag/minutt kan inkluderes basert på forskerens skjønn forutsatt at pulsen er >45 slag/minutt.
13. Deltakeren har positiv urinscreening for misbruksstoffer ved screening og Dag -3.
14. Deltakeren inntar overdrevent mengder (definert som mer enn 600 milligram [mg] koffein) kaffe, te, cola, energidrikker eller andre koffeinholdige drikker per dag.
15. Har positiv graviditetstest under screeningsperioden.
16. Deltakere som tester negativ for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) men positiv for hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) vil bli ansett som kvalifisert hvis hepatitt B-virus (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA) resultater er negative ved screening (bekreftet av HBV DNA polymerase chain reaction [PCR] refleks testing utført av sentrallaboratoriet). Deltakere med positive HBV DNA testresultater vil ikke være kvalifisert.
17. Deltakere som tester positiv for hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) ved screening. Deltakere som er hepatitt C antistoff (HCVAb) positive uten bevis for HCV RNA kan anses som kvalifisert (spontan viral klaring eller tidligere behandlet og kurert [definert som ingen bevis for HCV RNA minst 12 uker før screenings Besøk 1]).
18. Deltakeren tester positiv for humant immunsviktvirus (HIV) ved screening eller mottar nå antiretroviral terapi.
19. Har gjennomgått større operasjon eller donert eller mistet 1 enhet blod (ca. 500 milliliter [mL]) innen 4 uker før screeningsbesøket.
20. Har for tiden eller har tidligere hatt en betydelig sykdom, etter forskerens skjønn, innen 2 uker etter første dose av studieforsøksintervensjon.
21. Deltakeren er ute av stand til å avstå fra eller forventer å bruke forbudte eller ekskluderte legemidler, urtepreparater, grapefruktjuice og andre restrikterte stoffer eller den nødvendige utvaskingsperioden før administrering av første dose av studieforsøksintervensjon gjennom hele studieforsøket og til oppfølgingsbesøket.
22. Deltakeren er ute av stand til å avstå fra eller forventer å bruke røyking, vaping eller nikotinholdige produkter 2 uker før screening til siste oppfølgingsbesøk.

23. Klinisk relevant legemiddel- eller alkoholmisbruk innen 12 måneder før screening.

    • En positiv narkotikatester er utelukkende med mindre det kan forklares med et forskrevet legemiddel.
    • Deltaker med alkoholinntak større enn 4 enheter på en hvilken som helst dag eller 14 enheter per uke for mannlige deltakere, eller større enn 3 enheter på en hvilken som helst dag eller 7 enheter per uke for kvinnelige deltakere [1 alkoholenhet finnes i en 12 ounce (oz)/355 mL øl (ca. 5%), ett 5 oz/148 mL glass vin (ca. 12% alkohol), og ett 1,5 oz/44 mL mål 80-proof brennevin (ca. 40% alkohol)].

Eksklusjonskriterier: Fase 1b (Ikke-sirrotisk PSC)

1. Tilstedeværelse av dokumentert sekundær skleroserende kolangitt (som iskemisk kolangitt, tilbakevendende pankreatitt, intraduktal steinsykdom, alvorlig bakteriell kolangitt, kirurgisk eller stump abdominaltraume, tilbakevendende pyogen kolangitt, gallestein, choledocholithiasis, toksisk skleroserende kolangitt forårsaket av kjemiske midler, eller annen årsak til sekundær skleroserende kolangitt) på tidligere kliniske undersøkelser.
2. Immunoglobulin G4-relatert skleroserende kolangitt basert på historisk diagnose.

3. Bevis på kompensert cirrose. Alle deltakere vil gjennomgå en standardisert cirrose-eksklusjonsvurdering under screening inkludert klinisk, laboratorie- og bildevurdering (ikke-kontrast MRI/magnetisk resonans elastografi [MRE], MRCP+), dokumentert med en forhåndsdefinert cirrose-sjekkliste fullført og signert av både stedets hovedforsker (eller underforsker) og stedets radiolog. For deltakere med ELF >9,8 til <= 11,3 og/eller leverstivhetsmåling (LSM) >12,5 kilopascal (kPa), vil sjekklistefunnene gjennomgå forbedret gjennomgang av sponsor medisinsk overvåker, som vil gi endelig kvalifiseringsbekreftelse. Et leverklagenemnd kan konsulteres ved tvetydighet eller uenighet. Deltakere vil bli ekskludert hvis >= 2 av følgende cirrose-assosierte trekk er tilstede:

   • MRE leverstivhet >= 4,32 kPa.
   • Leveroverflatenodularitet eller lobar omfordeling.
   • Miltenvolum >400 mL/m² kroppsoverflate eller miltelengde >13 centimeter (cm).
   • Segmentell parenkymsignalheterogenitet, periportal ødem eller lobar atrofi.
   • Kollaterale kar eller tegn på portal hypertensjon (f.eks. varicer, rekanalisert umbilikalvene).
   • Radiologs generelle inntrykk som samsvarer med cirrose.
   • Serum albumin <3,5 gram per desiliter (g/dL).
4. Deltakeren har medisinsk historie med tidligere kolecystektomi.
5. Deltakere vil bli ekskludert hvis de oppfyller noen av følgende kriterier: en diagnose med dekompensert leversykdom, eller tegn på nye tegn på dekompensasjon eller klinisk meningsfull forverring av leverfunksjon under screeningsperioden, basert på forskerens skjønn. Dette kan inkludere, men er ikke begrenset til, betydelige endringer i følgende parametere: totalt bilirubin, direkte bilirubin, albumin, internasjonal normalisert forhold (INR), kreatinin, alanin transaminase (ALT), eller aspartat transaminase (AST).

6. Tilstedeværelse eller historie med noen av følgende:

   • Aszitt.
   • Hepatisk encefalopati.
   • Variceblødning.
   • Child-Pugh score >6 (Klasse B eller C), med mindre forhøyet INR kan tilskrives terapeutisk antikoagulering. (Deltakere med kompensert cirrose [f.eks. Child-Pugh A] vil også bli ekskludert hvis identifisert via den ikke-invasive cirrose-eksklusjonsalgoritmen, som inkluderer vurdering av ELF score, LSM, MRI/MRE, MRCP+, og kliniske/laboratorieparametre).
   • Model for End-Stage Liver Disease score >11.

7. Samtidig overlapp-syndrom med autoimmun hepatitt diagnostisert ved screening ved AST eller ALT > 5 * øvre normalgrense, og historisk:

   • Positivt glatt muskel antistoff og/eller lever-nyre mikrosomalt antistoff (LKM), eller
   • Immunoglobulin G (IgG) >øvre normalgrense, eller
   • Biopsi som tyder på autoimmun hepatitt.

8. Samtidig overlapp-syndrom med primær biliær kolangitt (PBC) diagnostisert ved enten historisk:

   • Positivt anti-mitokondrielle autoantistoffer, eller
   • Biopsi som tyder på PBC.
9. Klinisk signifikant akutt eller kronisk leversykdom av annen etiologi enn PSC.

10. Tilstedeværelse av en dominant striktur av klinisk bekymring på MRCP ved screening. Men:

    - Deltakere med dominant striktur kan inkluderes hvis forskeren fastslår at det ikke er bevis på MRI eller kolangiografi som indikerer kolangiokarsinom eller at strikturen sannsynligvis ikke vil resultere i betydelige svingninger i ALP under screening eller forsøksperiode.

11. Plassering av en gallegangsstent eller perkutan gallegangsdren innen 3 måneder før screening. Men:

    - Deltakere som har gjennomgått en striktur ballongdilatasjonsprosedyre kan inkluderes i forsøket etter minst 4 uker etter prosedyren.

12. Historie, bevis eller sterk mistanke om kolangiokarsinom eller annen hepatobiliær malignitet basert på bildediagnostikk, laboratorieverdier og/eller kliniske symptomer.

13. Stigende kolangitt innen 60 dager før screening og gjennom Dag 1. Men:

    • Kronisk forebyggende antibiotika for kolangitt er tillatt i forsøket.
    • Intermittente kurer med antibiotika for antatt behandling av kolangitt er tillatt hvis utenfor 12-ukers vinduet før screening.
14. Tidligere levertransplantasjon.
15. Screenings EKG med klinisk signifikante abnormaliteter som bestemt av forskeren.
16. Deltakere som tester negativ for HBsAg men positiv for HBcAb vil bli ansett som kvalifisert hvis HBV DNA resultater er negative ved screening (bekreftet av HBV DNA PCR refleks testing utført av sentrallaboratoriet). Deltakere med positive HBV DNA testresultater vil ikke være kvalifisert.
17. Deltakere som tester positiv for HCV RNA ved screening. Deltakere som er HCVAb positive uten bevis for HCV RNA kan anses som kvalifisert (spontan viral klaring eller tidligere behandlet og kurert [definert som ingen bevis for HCV RNA minst 12 uker før baseline]).
18. Deltakeren tester positiv for HIV ved screening eller mottar nå antiretroviral terapi.
19. Historie med malignitet diagnostisert eller behandlet innen 2 år før screening (nylig lokalbehandling av planocellulært eller ikke-invasivt basalcelle hudkreft er tillatt; cervical carcinoma in-situ er tillatt hvis passende behandlet før screening); deltakere under utredning for malignitet er ikke kvalifisert.
20. Deltakeren er ute av stand til å avstå fra eller forventer å bruke forbudte eller ekskluderte legemidler, urtepreparater, grapefruktjuice og andre restrikterte stoffer eller den nødvendige utvaskingsperioden før administrering av første dose av studieforsøksintervensjon gjennom hele studieforsøket og til oppfølgingsbesøket.
21. Deltakeren har ikke hatt hyppig eller tung bruk (>= 20 sigaretter per dag) av røyking, vaping eller nikotinholdige produkter eller har ikke røykerelaterte komplikasjoner.

22. Klinisk relevant legemiddel- eller alkoholmisbruk innen 12 måneder før screening.

    • En positiv narkotikatester er utelukkende med mindre det kan forklares med et forskrevet legemiddel.
    • Deltaker med alkoholinntak større enn 4 enheter på en hvilken som helst dag eller 14 enheter per uke for mannlige deltakere, eller større enn 3 enheter på en hvilken som helst dag eller 7 enheter per uke for kvinnelige deltakere [1 alkoholenhet finnes i en 12 oz/355 mL øl (ca. 5%), ett 5 oz/148 mL glass vin (ca. 12% alkohol), og ett 1,5 oz/44 mL mål 80-proof brennevin (ca. 40% alkohol)].
23. Bruk av noe forbudt samtidig legemiddel er ikke tillatt med mindre deltakeren har fullført utvaskingsperioden før Dag 1.
24. Deltakere bør ikke for tiden ta ursodeoksykolsyre, med mindre de har fullført utvaskingsperioden før Dag 1.
25. Alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner mot noen komponenter i N-acetylgalaktosamin small-interfering RNA terapeutika.
26. Bruk av noe forskningslegemiddel, biologisk preparat eller medisinsk utstyr, eller deltakelse i et intervensjonelt klinisk forsøk, er forbudt innen 4 uker før screening eller innen 5 eliminasjonshalveringstider for forskningslegemidler eller biologiske preparater med kjent halveringstid (avhengig av hva som er lengst). Denne restriksjonen inkluderer farmakologiske, endoskopiske eller andre intervensjonelle prosedyrer som har til hensikt å modifisere eller endre forløpet av PSC eller dens underliggende sykdomsprosesser.
27. Historie med klinisk signifikant ustabil eller ubehandlet sykdom eller annen større medisinsk lidelse som kan ha forstyrret deltakert behandling, vurdering eller overholdelse av protokollen.
28. Noen akutt eller kronisk tilstand eller annen sykdom som, etter forskerens mening, vil begrense deltakerens evne til å fullføre og/eller delta i det kliniske forsøket.
29. Tilstedeværelse av andre forhold (f.eks. geografiske eller sosiale), faktiske eller forventede, som forskeren fastslår vil begrense eller begrense deltakelsen av deltakeren for varigheten av forsøket.
30. Personer som er ansatt hos sponsor, en deltagende kontraktforskningsorganisasjon (CRO), eller forsøksstedet - inkludert fast ansatte, midlertidige eller kontraktansatte, eller utpegede som er direkte involvert i gjennomføringen av forsøket - er ekskludert fra deltakelse. Denne eksklusjonen gjelder også nære familiemedlemmer (definert som ektefelle, forelder, barn eller søsken, enten biologisk, adoptert eller juridisk anerkjent) av ansatte hos sponsor, CRO eller forsøkssted. For store universiteter eller akademiske helsesystemer gjelder denne restriksjonen kun for personer som er direkte involvert i gjennomføringen eller tilsynet med det kliniske forsøket eller som er en del av samme avdeling/enhet som gjennomfører forsøket, for å minimere interessekonflikter.