Studie přípravku TAK-781 u zdravých dobrovolníků a u účastníků s necirhotickou primární sklerotizující cholangitidou (PSC)

Kritéria zařazení: Fáze 1a (SAD a MAD)

1. Účastník je podle názoru vyšetřujícího lékaře ochoten a schopen plně dodržovat všechny postupy a požadavky studie.
2. Účastník poskytl informovaný souhlas (tj. písemně, doložený podepsaným a datovaným formulářem informovaného souhlasu nebo elektronickým souhlasem, pokud je použitelný) a případné požadované povolení k ochraně soukromí před zahájením jakýchkoli postupů studie.
3. Účastníci mužského pohlaví při narození a ženského pohlaví při narození ve věku od 18 do 55 let včetně v době souhlasu.
4. Vyšetřující lékař na základě klinického vyhodnocení včetně laboratorních bezpečnostních testů, anamnézy, fyzikálního vyšetření, EKG a měření vitálních funkcí provedených při první screeningové návštěvě posoudí, že účastník je v dobrém zdravotním stavu (např. bez známek kardiovaskulárního, jaterního, metabolického, gastroenterologického nebo ledvinného onemocnění).
5. Účastník musí mít v době screeningu index tělesné hmotnosti (BMI) nižší než 30,0 kilogramů na metr čtvereční (kg/m²).
6. Nepoužíval/a častě nebo nadměrně (tj. téměř denně) lékařskou nebo rekreační konopí po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem.

7. Účastník nesmí být osobou s potenciálem otěhotnět (POCBP), což je definováno alespoň jedním z následujících kritérií:

   • Chirurgicky sterilní po dobu alespoň 6 týdnů v době screeningu (definováno jako podstoupení jednoho z následujících výkonů: hysterektomie, oboustranná ooforektomie nebo oboustranná salpingektomie).
   • Postmenopauzální v době screeningu (definováno jako absence menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny). Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) (větší nebo rovno [>=] 40 mezinárodních jednotek/litr [IU/L]) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen nepoužívajících hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Avšak při absenci 12 měsíců amenorey je jediné měření FSH nedostatečné.
   • Nemá dělohu z důvodu vrozené vady. Účastník nesmí darovat vajíčka po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijního zásahu.
8. Účastníci mužského pohlaví (na základě pohlaví při narození) musí používat vysoce účinnou antikoncepci od data podpisu informovaného souhlasu po celou dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijního zásahu. Účastník nesmí darovat spermie po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijního zásahu.

Kritéria zařazení: Fáze 1b (Necirhotická PSC)

1. Účastník je podle názoru vyšetřujícího lékaře ochoten a schopen plně dodržovat všechny postupy a požadavky studie.
2. Účastník poskytl informovaný souhlas (tj. písemně, doložený podepsaným a datovaným formulářem informovaného souhlasu nebo elektronickým souhlasem, pokud je použitelný) a případné požadované povolení k ochraně soukromí před zahájením jakýchkoli postupů studie.
3. Účastníci mužského pohlaví při narození a ženského pohlaví při narození ve věku od 18 do 75 let včetně v době souhlasu.

4. Potvrzená diagnóza PSC velkých žlučovodů na základě libovolných 2 z následujících 3 kritérií:

   • Historický důkaz zvýšené alkalické fosfatázy (ALP) nad [>] horní hranici normálu (ULN) z jakékoli laboratoře.
   • Historická jaterní biopsie s histologickými znaky konzistentními s PSC velkých žlučovodů v příslušném klinickém kontextu (jako je cholestatický profil jaterních enzymů, anamnéza zánětlivého onemocnění střev [IBD]).
   • Historická abnormální cholangiografie konzistentní s PSC měřená magnetickou rezonanční cholangiopankreatografií (MRCP), endoskopickou retrográdní cholangiopankreatografií nebo perkutánní transhepatální cholangiografií.
5. Účastníci musí mít biomarker fibrogeneze nad předem stanovenou hladinou.
6. Účastníci musí mít důkaz o středně pokročilé/pokročilé fibróze, ale ne cirhóze, definované jako enhanced liver fibrosis (ELF) >= 7,7 ale menší nebo rovno (<=) 11,3 při Návštěvě 1.
7. Žádný důkaz cholangiokarcinomu nebo jakéhokoli jiného maligního onemocnění na magnetické rezonanci (MRI) při screeningu.
8. Účastníci s určitým přidruženým onemocněním mohou být zařazeni, pokud jsou splněna předem stanovená kritéria.
9. Účastníci musí mít při screeningu určité další laboratorní parametry ve stanovených rozmezích.
10. Nepoužíval/a častě nebo nadměrně (tj. téměř denně) lékařskou nebo rekreační konopí po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem.
11. Účastnice a účastník (na základě pohlaví při narození) musí používat vysoce účinnou antikoncepci od data podpisu informovaného souhlasu po celou dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijního zásahu. Účastník nesmí darovat vajíčka nebo spermie po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijního zásahu.
12. POCBP musí mít negativní těhotenský test ze séra při první screeningové návštěvě a těhotenský test z moči při druhé screeningové návštěvě a v Den 1 před podáním dávky.
13. Účastníci musí být schopni být poučeni o správném postupu/procesu, verbálně prokázat porozumění a dodržovat správný postup/proces podávání subkutánního studijního přípravku po celou dobu trvání studie.

Kritéria vyloučení: Fáze 1a (SAD a MAD)

1. Účastník je zaměstnancem sponzora nebo studijního centra, nebo bezprostředním členem rodiny (např. manžel/manželka, rodič, dítě, sourozenec) zaměstnance sponzora nebo studijního centra, který je přímo zapojen do provádění studie.
2. Účastník má známou přecitlivělost na jakoukoli složku formulace TAK-781 nebo příbuzných sloučenin.
3. Účastník má anamnézu významných mnohočetných a/nebo závažných alergií (např. alergie na potraviny, léky, latex) nebo měl anafylaktickou reakci nebo významnou intoleranci na léky na předpis nebo volně prodejné léky nebo potraviny.
4. Účastník má anamnézu nebo klinický důkaz krvácivé diatézy nebo jakékoli poruchy srážlivosti.
5. Účastník má v lékařské anamnéze předchozí cholecystektomii.
6. Účastník se zúčastnil jiné zkoušky s investigačním přípravkem do 4 týdnů (nebo podle místních předpisů) nebo do 5 poločasů, podle toho, co je delší, před screeningovou návštěvou. Interval od předchozí studie bude odvozen od data posledního lékařského výkonu v předchozí studii a/nebo nežádoucí příhody související s investigačním přípravkem nebo postupem v předchozí studii do screeningové návštěvy současné studie. Výjimky mohou být učiněny pro observační, přirozeně historické a neintervenční typy studií se schválením sponzora nebo zmocněnce.
7. Účastník má hodnotu ALT a/nebo AST vyšší než ULN během screeningu.
8. Účastník má eGFR <= 90 mililitrů za minutu na 1,73 metrů čtverečních (mL/min/1,73m²) při screeningu.
9. Screeningové EKG účastníka (trojnásobné) odhalí QT interval s Fridericiho korekcí (QTcF) > 450 milisekund (ms) (muži) nebo > 460 ms (ženy).
10. Účastník má anamnézu torsades de pointes, komorových poruch rytmu (např. komorová tachykardie), srdečního bloku (s výjimkou bloku prvního stupně, což je pouze prodloužení intervalu PR), vrozeného syndromu dlouhého QT nebo nové elevace či deprese úseku ST nebo nové vlny Q na EKG.
11. Účastník má při screeningu potvrzený systolický krevní tlak >= 140 milimetrů rtuti (mmHg) a/nebo diastolický krevní tlak >=90 mmHg.
12. Účastník má klidovou srdeční frekvenci (HR) mimo rozsah 55 až 100 tepů za minutu (bpm) (včetně) při screeningu, potvrzeno opakovaným testováním v maximálně 30 minutách. Sportovci s HR <55 bpm mohou být zařazeni na základě úsudku vyšetřujícího lékaře za předpokladu, že HR je >45 bpm.
13. Účastník má pozitivní test moči na zneužívání drog při screeningu a v Den -3.
14. Účastník konzumuje nadměrná množství (definováno jako více než 600 miligramů [mg] kofeinu) kávy, čaje, koly, energetických nápojů nebo jiných nápojů s kofeinem denně.
15. Má pozitivní výsledek těhotenského testu během screeningového období.
16. Účastníci, kteří mají negativní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), ale pozitivní test na protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb), by byli považováni za způsobilé, pokud jsou výsledky deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B (HBV) negativní při screeningu (podle potvrzujícího testu HBV DNA polymerázovou řetězovou reakcí [PCR] provedeného centrální laboratoří). Účastníci s pozitivními výsledky testu HBV DNA nebudou způsobilí.
17. Účastníci, kteří mají pozitivní test na ribonukleovou kyselinu (RNA) viru hepatitidy C (HCV) při screeningu. Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCVAb) bez důkazu HCV RNA, mohou být považováni za způsobilé (spontánní virová clearance nebo dříve léčeni a vyléčeni [definováno jako absence důkazu HCV RNA alespoň 12 týdnů před screeningovou Návštěvou 1]).
18. Účastník má pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu nebo aktuálně užívá antiretrovirovou terapii.
19. Podstoupil/a velký chirurgický výkon nebo daroval/a nebo ztratil/a 1 jednotku krve (přibližně 500 mililitrů [mL]) do 4 týdnů před screeningovou návštěvou.
20. Aktuálně má nebo v minulosti měl/a významné onemocnění, podle úsudku vyšetřujícího lékaře, do 2 týdnů před první dávkou studijního zásahu.
21. Účastník není schopen se zdržet nebo předpokládá užívání zakázaných nebo vyloučených léků, bylinných přípravků, grapefruitové šťávy a dalších omezených látek nebo požadované doby vymývání před podáním první dávky studijního zásahu po celou dobu studie a až do následné návštěvy.
22. Účastník není schopen se zdržet nebo předpokládá užívání kouření, vapování nebo výrobků obsahujících nikotin 2 týdny před screeningem až do poslední následné návštěvy.

23. Klinicky významné zneužívání drog nebo alkoholu během 12 měsíců před screeningem.

    • Pozitivní test na drogy je vylučující, pokud to nelze vysvětlit předepsaným lékem.
    • Účastník s konzumací alkoholu větší než 4 jednotky v kterýkoli den nebo 14 jednotek týdně pro mužské účastníky, nebo větší než 3 jednotky v kterýkoli den nebo 7 jednotek týdně pro ženské účastníky [1 jednotka alkoholu je obsažena v jednom 12 uncí/355 mL piva (přibližně 5 % alkoholu), jedné 5 uncí/148 mL sklenici vína (přibližně 12 % alkoholu) a jednom 1,5 uncí/44 mL míry lihoviny s 80% obsahem alkoholu (přibližně 40 % alkoholu)].

Kritéria vyloučení: Fáze 1b (Necirhotická PSC)

1. Přítomnost dokumentované sekundární sklerotizující cholangitidy (jako je ischemická cholangitida, recidivující pankreatitida, onemocnění intraduktálních kamenů, těžká bakteriální cholangitida, chirurgické nebo tupé abdominální trauma, recidivující pyogenní cholangitida, cholelitiáza, choledocholitiáza, toxická sklerotizující cholangitida způsobená chemickými látkami nebo jakákoli jiná příčina sekundární sklerotizující cholangitidy) na předchozích klinických vyšetřeních.
2. Imunoglobulin G4-související sklerotizující cholangitida na základě historické diagnózy.

3. Důkaz kompenzované cirhózy. Všichni účastníci podstoupí během screeningu standardizované hodnocení vyloučení cirhózy včetně klinického, laboratorního a zobrazovacího vyšetření (neinvazivní MRI/magnetická rezonanční elastografie [MRE], MRCP+), dokumentované pomocí předem definovaného kontrolního seznamu pro cirhózu vyplněného a podepsaného jak hlavním vyšetřujícím (nebo sub-investigátorem) v centru, tak radiologem v centru. Pro účastníky s ELF >9,8 až <= 11,3 a/nebo měřením jaterní rigidity (LSM) >12,5 kilopascalů (kPa) budou nálezy z kontrolního seznamu podrobeny podrobnému přezkumu lékařským monitorem sponzora, který poskytne konečné potvrzení způsobilosti. V případech nejasností nebo neshod může být konzultován jaterní adjudikační výbor. Účastníci budou vyloučeni, pokud jsou přítomny >= 2 z následujících znaků spojených s cirhózou:

   • MRE jaterní rigidita >= 4,32 kPa.
   • Nodularita jaterního povrchu nebo lobární redistribuce.
   • Objem sleziny >400 mL/m² tělesného povrchu nebo délka sleziny >13 centimetrů (cm).
   • Segmentová heterogenita signálu parenchymu, periportální edém nebo lobární atrofie.
   • Kolaterální cévy nebo známky portální hypertenze (např. varixy, rekanalizovaná pupečníková žíla).
   • Celkový dojem radiologa konzistentní s cirhózou.
   • Sérový albumin <3,5 gramů na decilitr (g/dL).
4. Účastník má v lékařské anamnéze předchozí cholecystektomii.
5. Účastníci budou vyloučeni, pokud splní kterékoli z následujících kritérií: diagnóza dekompenzovaného jaterního onemocnění, nebo důkaz nových známek dekompenzace nebo klinicky významného zhoršení jaterních funkcí během screeningového období, na základě úsudku vyšetřujícího lékaře. To může zahrnovat, ale není omezeno na, významné změny v následujících parametrech: celkový bilirubin, přímý bilirubin, albumin, mezinárodní normalizovaný poměr (INR), kreatinin, alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST).

6. Přítomnost nebo anamnéza kteréhokoli z následujícího:

   • Ascites.
   • Jaterní encefalopatie.
   • Krvácení z varixů.
   • Child-Pugh skóre >6 (třída B nebo C), pokud zvýšený INR není přičitatelný terapeutické antikoagulaci. (Účastníci s kompenzovanou cirhózou [např. Child-Pugh A] budou také vyloučeni, pokud jsou identifikováni pomocí neinvazivního algoritmu vyloučení cirhózy, který zahrnuje hodnocení skóre ELF, LSM, MRI/MRE, MRCP+ a klinických/laboratorních parametrů).
   • Model for End-Stage Liver Disease skóre >11.

7. Současný overlap syndrom s autoimunitní hepatitidou diagnostikovaný při screeningu pomocí AST nebo ALT > 5 * ULN, a historicky:

   • Pozitivní protilátky proti hladkému svalstvu a/nebo jaterně-ledvinové mikrozomální protilátky (LKM), nebo
   • Imunoglobulin G (IgG) >ULN, nebo
   • Biopsie naznačující autoimunitní hepatitidu.

8. Současný overlap syndrom s primární biliární cholangitidou (PBC) diagnostikovaný buď historicky:

   • Pozitivní antimitochondriální autoprotilátky, nebo
   • Biopsie naznačující PBC.
9. Klinicky významné akutní nebo chronické jaterní onemocnění jiné etiologie než PSC.

10. Přítomnost dominantní striktury klinického zájmu na MRCP při screeningu. Nicméně:

    - Účastníci s dominantní strikturou mohou být zařazeni, pokud vyšetřující lékař určí, že na MRI nebo cholangiografii nejsou známky cholangiokarcinomu nebo že striktura pravděpodobně nezpůsobí významné výkyvy v ALP během screeningu nebo studie.

11. Umístění žlučovodního stentu nebo perkutánní žlučovodní drenáže do 3 měsíců od screeningu. Nicméně:

    - Účastníci, kteří podstoupili proceduru balónkové dilatace striktury, mohou být do studie zařazeni po alespoň 4 týdnech po výkonu.

12. Anamnesticky, důkaz nebo vysoké podezření na cholangiokarcinom nebo jiné hepatobiliární maligní onemocnění na základě zobrazování, laboratorních hodnot a/nebo klinických příznaků.

13. Vzestupná cholangitida do 60 dnů před screeningem a až do Dne 1. Nicméně:

    • Chronická preventivní antibiotika pro cholangitidu jsou v studii povolena.
    • Intermittentní kúry antibiotik pro presumpční léčbu cholangitidy jsou povoleny, pokud jsou mimo 12týdenní období před screeningem.
14. Předchozí transplantace jater.
15. Screeningové EKG s klinicky významnými abnormalitami podle úsudku vyšetřujícího lékaře.
16. Účastníci, kteří mají negativní test na HBsAg, ale pozitivní test na HBcAb, by byli považováni za způsobilé, pokud jsou výsledky HBV DNA negativní při screeningu (podle potvrzujícího testu HBV DNA PCR provedeného centrální laboratoří). Účastníci s pozitivními výsledky testu HBV DNA nebudou způsobilí.
17. Účastníci, kteří mají pozitivní test na HCV RNA při screeningu. Účastníci, kteří jsou HCVAb pozitivní bez důkazu HCV RNA, mohou být považováni za způsobilé (spontánní virová clearance nebo dříve léčeni a vyléčeni [definováno jako absence důkazu HCV RNA alespoň 12 týdnů před vstupem do studie]).
18. Účastník má pozitivní test na HIV při screeningu nebo aktuálně užívá antiretrovirovou terapii.
19. Anamnéza maligního onemocnění diagnostikovaného nebo léčeného do 2 let před screeningem (nedávná lokalizovaná léčba dlaždicobuněčného nebo neinvazivního bazocelulárního karcinomu kůže je povolena; karcinom in situ děložního hrdla je povolen, pokud byl řádně léčen před screeningem); účastníci podstupující vyšetření pro maligní onemocnění nejsou způsobilí.
20. Účastník není schopen se zdržet nebo předpokládá užívání zakázaných nebo vyloučených léků, bylinných přípravků, grapefruitové šťávy a dalších omezených látek nebo požadované doby vymývání před podáním první dávky studijního zásahu po celou dobu studie a až do následné návštěvy.
21. Účastník neměl časté nebo těžké užívání (>= 20 cigaret denně) kouření, vapování nebo výrobků obsahujících nikotin nebo nemá komplikace související s kouřením.

22. Klinicky významné zneužívání drog nebo alkoholu během 12 měsíců před screeningem.

    • Pozitivní test na drogy je vylučující, pokud to nelze vysvětlit předepsaným lékem.
    • Účastník s konzumací alkoholu větší než 4 jednotky v kterýkoli den nebo 14 jednotek týdně pro mužské účastníky, nebo větší než 3 jednotky v kterýkoli den nebo 7 jednotek týdně pro ženské účastníky [1 jednotka alkoholu je obsažena v jednom 12 uncí/355 mL piva (přibližně 5 % alkoholu), jedné 5 uncí/148 mL sklenici vína (přibližně 12 % alkoholu) a jednom 1,5 uncí/44 mL míry lihoviny s 80% obsahem alkoholu (přibližně 40 % alkoholu)].
23. Užívání jakýchkoli zakázaných současných léků není povoleno, pokud účastník nedokončil dobu vymývání před Dnem 1.
24. Účastníci by neměli aktuálně užívat kyselinu ursodeoxycholovou, pokud nedokončili dobu vymývání před Dnem 1.
25. Těžké alergické nebo anafylaktické reakce na jakékoli složky N-acetylgalaktosamin small-interfering RNA terapií.
26. Užívání jakéhokoli zkoušeného léku, biologického přípravku nebo lékařského přístroje, nebo účast v intervenční klinické studii, je zakázáno do 4 týdnů před screeningem nebo do 5 eliminačních poločasů pro zkoušené léky nebo biologické přípravky se známým poločasem (podle toho, co je delší). Toto omezení zahrnuje jakékoli farmakologické, endoskopické nebo jiné intervenční postupy určené k modifikaci nebo změně průběhu PSC nebo jeho podkladových chorobných procesů.
27. Anamnéza klinicky významného nestabilního nebo neléčeného onemocnění nebo jakékoli jiné závažné lékařské poruchy, která mohla interferovat s léčbou účastníka, hodnocením nebo dodržováním protokolu.
28. Jakýkoli akutní nebo chronický stav nebo jiné onemocnění, které by podle názoru vyšetřujícího lékaře omezilo schopnost účastníka dokončit a/nebo se účastnit klinické studie.
29. Přítomnost jakýchkoli dalších podmínek (např. geografických nebo sociálních), skutečných nebo předpokládaných, které vyšetřující lékař určí jako omezující nebo limitující účast účastníka po dobu trvání studie.
30. Jednotlivci zaměstnaní sponzorem, participující smluvní výzkumnou organizací (CRO) nebo studijním centrem - včetně stálých zaměstnanců, dočasných nebo smluvních pracovníků nebo zmocněnců přímo zapojených do provádění studie - jsou z účasti vyloučeni. Toto vyloučení platí také pro bezprostřední členy rodiny (definováno jako manžel/manželka, rodič, dítě nebo sourozenec, ať už biologický, adoptivní nebo právně uznaný) zaměstnanců sponzora, CRO nebo studijního centra. Pro velké univerzity nebo akademická zdravotnická zařízení se toto omezení vztahuje pouze na jednotlivce, kteří jsou přímo zapojeni do provádění nebo dohledu nad klinickou studií nebo kteří jsou součástí stejného oddělení/jednotky provádějící studii, aby se minimalizoval střet zájmů.