Une étude du TAK-781 chez des volontaires sains et chez des participants atteints de cholangite sclérosante primitive (CSP) non cirrhotique

Critères d'inclusion : Phase 1a (SAD et MAD)

1. Le participant est disposé et capable de se conformer pleinement à toutes les procédures et exigences de l'essai, de l'avis de l'investigateur.
2. Le participant a fourni un consentement éclairé (c'est-à-dire, par écrit, documenté via un formulaire de consentement éclairé signé et daté ou un consentement électronique [e-consentement] le cas échéant) et toute autorisation de confidentialité requise avant le début de toute procédure d'essai.
3. Participants de sexe masculin à la naissance et de sexe féminin à la naissance âgés de 18 à 55 ans inclus au moment du consentement.
4. Le participant est jugé en bonne santé (par exemple, aucune preuve de maladie cardiovasculaire, hépatique, métabolique, gastro-entérologique ou rénale) par l'investigateur, sur la base d'évaluations cliniques incluant les tests de sécurité de laboratoire, les antécédents médicaux, l'examen physique, l'ECG et les mesures des signes vitaux effectuées lors de la première visite de sélection.
5. Le participant doit avoir un indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 30,0 kilogrammes par mètre carré (kg/m²) au moment du dépistage.
6. N'a pas fait d'usage fréquent ou important (c'est-à-dire quasi quotidien) de cannabis médical ou récréatif depuis au moins 3 mois avant le dépistage.

7. Le participant ne doit pas être une personne ayant un potentiel de procréation (POCBP) défini par au moins 1 des critères suivants :

   • Stérilisation chirurgicale depuis au moins 6 semaines au dépistage (définie comme ayant subi l'une des procédures suivantes : hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale).
   • Ménopausée au dépistage (définie comme l'absence de règles depuis 12 mois sans autre cause médicale). Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) (supérieur ou égal à [>=] 40 unités internationales par litre [UI/L]) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. Cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de la FSH est insuffisante.
   • N'a pas d'utérus en raison d'une condition congénitale. Le participant ne doit pas donner d'ovocytes pendant au moins 6 mois après la dernière dose de l'intervention d'essai.
8. Les participants masculins (basé sur le sexe à la naissance) doivent utiliser une contraception hautement efficace, à partir de la date de signature du formulaire de consentement éclairé, pendant toute la durée de l'essai et pendant 6 mois après la dernière dose de l'intervention d'essai. Le participant ne doit pas donner de sperme pendant au moins 6 mois après la dernière dose de l'intervention d'essai.

Critères d'inclusion : Phase 1b (PSC non cirrhotique)

1. Le participant est disposé et capable de se conformer pleinement à toutes les procédures et exigences de l'essai, de l'avis de l'investigateur.
2. Le participant a fourni un consentement éclairé (c'est-à-dire, par écrit, documenté via un formulaire de consentement éclairé signé et daté ou un consentement électronique [e-consentement] le cas échéant) et toute autorisation de confidentialité requise avant le début de toute procédure d'essai.
3. Participants de sexe masculin à la naissance et de sexe féminin à la naissance âgés de 18 à 75 ans inclus au moment du consentement.

4. Diagnostic confirmé de PSC des gros canaux basé sur au moins 2 des 3 critères suivants :

   • Preuve historique d'une phosphatase alcaline (ALP) élevée supérieure à [>] la limite supérieure de la normale (ULN) de tout laboratoire.
   • Biopsie hépatique historique avec des caractéristiques histologiques compatibles avec une PSC des gros canaux, dans le contexte clinique approprié (tel qu'un profil enzymatique hépatique cholestatique, des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin [MII]).
   • Cholangiographie historique anormale compatible avec une PSC mesurée par cholangio-pancréatographie par résonance magnétique (MRCP), cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique ou cholangiographie transhépatique percutanée.
5. Les participants doivent avoir un biomarqueur de fibrogenèse au-dessus d'un niveau prédéfini.
6. Les participants doivent avoir une preuve de fibrose modérée/avancée mais pas de cirrhose définie par une fibrose hépatique améliorée (ELF) >= 7,7 mais inférieure ou égale à (<=) 11,3 à la Visite 1.
7. Aucune preuve de cholangiocarcinome ou de toute autre malignité à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) au dépistage.
8. Les participants atteints d'une certaine maladie concomitante sont autorisés à s'inscrire si des critères prédéfinis sont remplis.
9. Les participants doivent avoir certains paramètres de laboratoire supplémentaires dans des plages spécifiées au dépistage.
10. N'a pas fait d'usage fréquent ou important (c'est-à-dire quasi quotidien) de cannabis médical ou récréatif depuis au moins 3 mois avant le dépistage.
11. Une participante et un participant masculin (basé sur le sexe à la naissance) doivent utiliser une contraception hautement efficace, à partir de la date de signature du formulaire de consentement éclairé, pendant toute la durée de l'essai et pendant 6 mois après la dernière dose de l'intervention d'essai. Le participant ne doit pas donner d'ovocytes ou de sperme pendant au moins 6 mois après la dernière dose de l'intervention d'essai.
12. Une POCBP doit avoir un test de grossesse sérique négatif à la première visite de dépistage et un test de grossesse urinaire à la deuxième visite de dépistage et au Jour 1 avant l'administration.
13. Les participants doivent être capables d'être éduqués sur le processus/procédure correct, d'exprimer verbalement leur compréhension et de se conformer au processus/procédure correct de l'administration du produit de recherche (IP) sous-cutané pendant la durée de l'essai.

Critères d'exclusion : Phase 1a (SAD et MAD)

1. Le participant est un employé du promoteur ou du site d'essai, ou un membre de la famille immédiate (par exemple, conjoint, parent, enfant, frère/sœur) d'un employé du promoteur ou du site d'essai directement impliqué dans la conduite de l'essai.
2. Le participant a une hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation du TAK-781 ou des composés apparentés.
3. Le participant a des antécédents d'allergies multiples et/ou sévères significatives (par exemple, allergie alimentaire, médicamenteuse, au latex) ou a eu une réaction anaphylactique ou une intolérance significative aux médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou aux aliments.
4. Le participant a des antécédents ou des preuves cliniques de diathèse hémorragique ou de tout trouble de la coagulation.
5. Le participant a des antécédents médicaux de cholécystectomie antérieure.
6. Le participant a participé à un autre essai de recherche dans les 4 semaines (ou selon les réglementations locales) ou dans les 5 demi-vies, selon la plus longue, du produit de recherche avant la visite de dépistage. La fenêtre d'intervalle depuis l'essai précédent sera dérivée de la date de la dernière procédure médicale de l'essai, et/ou de l'effet indésirable lié au produit de recherche de l'essai ou à la procédure dans l'essai précédent jusqu'à la visite de dépistage de l'essai actuel. Des exceptions peuvent être faites pour les études observationnelles, d'histoire naturelle et de type non interventionnel avec l'approbation du promoteur ou de son mandataire.
7. Le participant a une valeur d'ALT et/ou d'AST supérieure à la ULN pendant le dépistage.
8. Le participant a un taux de DFGe <= 90 millilitres par minute par 1,73 mètre carré (mL/min/1,73m²) au dépistage.
9. L'ECG de dépistage du participant (en triple) révèle un intervalle QT avec la méthode de correction de Fridericia (QTcF) > 450 millisecondes (ms) (homme) ou > 460 ms (femme).
10. Le participant a des antécédents de torsades de pointes, de troubles du rythme ventriculaire (par exemple, tachycardie ventriculaire), de bloc cardiaque (à l'exclusion du bloc du premier degré, étant uniquement une prolongation de l'intervalle PR), de syndrome du QT long congénital ou de nouveau sus-décalage ou sous-décalage du segment ST ou nouvelle onde Q sur l'ECG.
11. Le participant a une pression artérielle systolique confirmée >= 140 millimètres de mercure (mmHg) et/ou une pression artérielle diastolique >=90 mmHg au dépistage.
12. Le participant a une fréquence cardiaque (FC) au repos en dehors de la plage de 55 à 100 battements par minute (bpm) (inclus) au dépistage, confirmée par un test répété dans un maximum de 30 minutes. Les participants sportifs avec une FC <55 bpm peuvent être inscrits sur le jugement de l'investigateur à condition que la FC soit >45 bpm.
13. Le participant a un dépistage urinaire positif pour les drogues d'abus au dépistage et au Jour -3.
14. Le participant consomme des quantités excessives (définies comme supérieures à 600 milligrammes (mg) de caféine) de café, thé, cola, boissons énergisantes ou autres boissons caféinées par jour.
15. A un résultat positif au test de grossesse pendant la période de dépistage.
16. Les participants qui testent négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) mais positifs pour l'anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) seraient considérés comme éligibles si les résultats de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du virus de l'hépatite B (VHB) sont négatifs au dépistage (tel que confirmé par le test de réflexe ADN du VHB par réaction en chaîne par polymérase [PCR] effectué par le laboratoire central). Les participants avec des résultats positifs au test ADN du VHB ne seront pas éligibles.
17. Les participants qui testent positifs pour l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC) au dépistage. Les participants qui sont positifs pour l'anticorps de l'hépatite C (HCVAb) sans preuve d'ARN du VHC peuvent être considérés comme éligibles (clairance virale spontanée ou précédemment traités et guéris [définis comme aucune preuve d'ARN du VHC au moins 12 semaines avant la Visite 1 de dépistage]).
18. Le participant teste positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) au dépistage ou suit actuellement un traitement antirétroviral.
19. A subi une chirurgie majeure ou a donné ou perdu 1 unité de sang (environ 500 millilitres [mL]) dans les 4 semaines précédant la visite de dépistage.
20. Actuellement ou précédemment atteint d'une maladie significative, de l'avis de l'investigateur, dans les 2 semaines suivant la première dose de l'intervention d'essai.
21. Le participant est incapable de s'abstenir ou anticipe l'utilisation de médicaments interdits ou exclus, de préparations à base de plantes, de jus de pamplemousse et d'autres substances restreintes ou de la période de washout requise avant l'administration de la première dose de l'intervention d'essai pendant toute la durée de l'essai et jusqu'à la visite de suivi.
22. Le participant est incapable de s'abstenir ou anticipe l'utilisation de produits du tabac, de vapotage ou contenant de la nicotine 2 semaines avant le dépistage jusqu'à la dernière visite de suivi.

23. Abus de drogues ou d'alcool cliniquement pertinent dans les 12 mois précédant le dépistage.

    • Un dépistage de drogues positif est exclusif sauf s'il peut être expliqué par un médicament prescrit.
    • Participant avec une consommation d'alcool supérieure à 4 unités par jour ou 14 unités par semaine pour les participants masculins, ou supérieure à 3 unités par jour ou 7 unités par semaine pour les participantes [1 unité d'alcool est présente dans une bière de 12 onces (oz)/355 mL (environ 5 pour cent (%) d'alcool), un verre de vin de 5 oz/148 mL (environ 12% d'alcool) et une mesure de spiritueux à 80 degrés de 1,5 oz/44 mL (environ 40% d'alcool)].

Critères d'exclusion : Phase 1b (PSC non cirrhotique)

1. Présence d'une cholangite sclérosante secondaire documentée (telle que cholangite ischémique, pancréatite récurrente, maladie des calculs intraductaux, cholangite bactérienne sévère, traumatisme abdominal chirurgical ou contondant, cholangite pyogénique récurrente, cholélithiase, cholédocholithiase, cholangite sclérosante toxique due à des agents chimiques, ou toute autre cause de cholangite sclérosante secondaire) lors d'investigations cliniques antérieures.
2. Cholangite sclérosante liée à l'immunoglobuline G4 basée sur un diagnostic historique.

3. Preuve de cirrhose compensée. Tous les participants subiront une évaluation standardisée d'exclusion de la cirrhose pendant le dépistage incluant une évaluation clinique, de laboratoire et d'imagerie (IRM sans contraste/élastographie par résonance magnétique [MRE], MRCP+), documentée à l'aide d'une liste de contrôle prédéfinie de la cirrhose complétée et signée à la fois par l'investigateur principal du site (ou le sous-investigateur) et le radiologue du site. Pour les participants avec ELF >9,8 à <= 11,3 et/ou une mesure de la rigidité hépatique (LSM) >12,5 kilopascals (kPa), les résultats de la liste de contrôle subiront un examen renforcé par le moniteur médical du promoteur, qui fournira la confirmation finale d'éligibilité. Un comité d'adjudication hépatique peut être consulté en cas d'ambiguïté ou de désaccord. Les participants seront exclus si >= 2 des caractéristiques associées à la cirrhose suivantes sont présentes :

   • Rigidité hépatique MRE >= 4,32 kPa.
   • Nodularité de la surface hépatique ou redistribution lobaire.
   • Volume splénique >400 mL/m² de surface corporelle ou longueur de la rate >13 centimètre (cm).
   • Hétérogénéité du signal parenchymateux segmentaire, œdème périlobulaire ou atrophie lobaire.
   • Vaisseaux collatéraux ou signes d'hypertension portale (par exemple, varices, veine ombilicale recanalisée).
   • Impression globale du radiologue compatible avec une cirrhose.
   • Albumine sérique <3,5 grammes par décilitre (g/dL).
4. Le participant a des antécédents médicaux de cholécystectomie antérieure.
5. Les participants seront exclus s'ils répondent à l'un des critères suivants : un diagnostic de maladie hépatique décompensée, ou une preuve de nouveaux signes de décompensation ou une détérioration cliniquement significative de la fonction hépatique pendant la période de dépistage, sur la base du jugement de l'investigateur. Cela peut inclure, mais sans s'y limiter, des changements significatifs dans les paramètres suivants : bilirubine totale, bilirubine directe, albumine, rapport international normalisé (INR), créatinine, alanine transaminase (ALT) ou aspartate transaminase (AST).

6. Présence ou antécédents de l'un des éléments suivants :

   • Ascite.
   • Encéphalopathie hépatique.
   • Saignement variqueux.
   • Score de Child-Pugh >6 (Classe B ou C), sauf si l'INR élevé est attribuable à une anticoagulation thérapeutique. (Les participants avec une cirrhose compensée [par exemple, Child-Pugh A] seront également exclus s'ils sont identifiés via l'algorithme d'exclusion non invasif de la cirrhose, qui inclut l'évaluation du score ELF, de la LSM, de l'IRM/MRE, de la MRCP+ et des paramètres cliniques/de laboratoire).
   • Score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) >11.

7. Syndrome de chevauchement concomitant avec une hépatite auto-immune diagnostiquée au dépistage par AST ou ALT > 5 * ULN, et historique :

   • Anticorps anti-muscle lisse positif et/ou anticorps anti-microsomes foie-rein (LKM), ou
   • Immunoglobuline G (IgG) >ULN, ou
   • Biopsie suggestive d'hépatite auto-immune.

8. Syndrome de chevauchement concomitant avec une cholangite biliaire primitive (PBC) diagnostiqué soit par historique :

   • Auto-anticorps anti-mitochondries positifs, ou
   • Biopsie suggestive de PBC.
9. Maladie hépatique aiguë ou chronique cliniquement significative d'une étiologie autre que la PSC.

10. Présence d'une sténose dominante préoccupante sur la MRCP au dépistage. Cependant :

    - Les participants avec une sténose dominante pourraient être inscrits si l'investigateur détermine qu'il n'y a pas de preuve sur l'IRM ou la cholangiographie indicative d'un cholangiocarcinome ou que la sténose ne résultera probablement pas en des fluctuations significatives de l'ALP pendant la période de dépistage ou d'essai.

11. Pose d'une endoprothèse biliaire ou drainage biliaire percutané dans les 3 mois précédant le dépistage. Cependant :

    - Les participants ayant subi une procédure de dilatation par ballonnet de sténose peuvent s'inscrire à l'essai après au moins 4 semaines post-procédure.

12. Antécédents, preuves ou suspicion élevée de cholangiocarcinome ou autre malignité hépato-biliaire basée sur l'imagerie, les valeurs de laboratoire et/ou les symptômes cliniques.

13. Cholangite ascendante dans les 60 jours précédant le dépistage et jusqu'au Jour 1. Cependant :

    • Les antibiotiques préventifs chroniques pour la cholangite sont autorisés dans l'essai.
    • Les cures intermittentes d'antibiotiques pour le traitement présomptif de la cholangite sont autorisées si en dehors de la fenêtre de 12 semaines avant le dépistage.
14. Transplantation hépatique antérieure.
15. ECG de dépistage avec des anomalies cliniquement significatives déterminées par l'investigateur.
16. Les participants qui testent négatifs pour HBsAg mais positifs pour HBcAb seraient considérés comme éligibles si les résultats de l'ADN du VHB sont négatifs au dépistage (tel que confirmé par le test de réflexe ADN du VHB par PCR effectué par le laboratoire central). Les participants avec des résultats positifs au test ADN du VHB ne seront pas éligibles.
17. Les participants qui testent positifs pour l'ARN du VHC au dépistage. Les participants qui sont HCVAb positifs sans preuve d'ARN du VHC peuvent être considérés comme éligibles (clairance virale spontanée ou précédemment traités et guéris [définis comme aucune preuve d'ARN du VHC au moins 12 semaines avant la baseline]).
18. Le participant teste positif pour le VIH au dépistage ou suit actuellement un traitement antirétroviral.
19. Antécédents de malignité diagnostiquée ou traitée dans les 2 ans précédant le dépistage (les traitements localisés récents de cancers de la peau squameux ou basocellulaires non invasifs sont autorisés ; le carcinome in situ du col de l'utérus est autorisé s'il est appropriément traité avant le dépistage) ; les participants en cours d'évaluation pour malignité ne sont pas éligibles.
20. Le participant est incapable de s'abstenir ou anticipe l'utilisation de médicaments interdits ou exclus, de préparations à base de plantes, de jus de pamplemousse et d'autres substances restreintes ou de la période de washout requise avant l'administration de la première dose de l'intervention d'essai pendant toute la durée de l'essai et jusqu'à la visite de suivi.
21. Le participant n'a pas fait d'usage fréquent ou important (>= 20 cigarettes par jour) de produits du tabac, de vapotage ou contenant de la nicotine ou n'a pas de complications liées au tabagisme.

22. Abus de drogues ou d'alcool cliniquement pertinent dans les 12 mois précédant le dépistage.

    • Un dépistage de drogues positif est exclusif sauf s'il peut être expliqué par un médicament prescrit.
    • Participant avec une consommation d'alcool supérieure à 4 unités par jour ou 14 unités par semaine pour les participants masculins, ou supérieure à 3 unités par jour ou 7 unités par semaine pour les participantes [1 unité d'alcool est présente dans une bière de 12 oz/355 mL (environ 5% d'alcool), un verre de vin de 5 oz/148 mL (environ 12% d'alcool) et une mesure de spiritueux à 80 degrés de 1,5 oz/44 mL (environ 40% d'alcool)].
23. L'utilisation de tout médicament concomitant interdit n'est pas autorisée à moins que le participant n'ait terminé la période de washout avant le Jour 1.
24. Les participants ne doivent pas prendre actuellement d'acide ursodésoxycholique, sauf s'ils ont terminé la période de washout avant le Jour 1.
25. Réactions allergiques sévères ou anaphylactiques à l'un des composants des thérapies à ARN interférents à petite molécule N-acétylgalactosamine.
26. L'utilisation de tout médicament, produit biologique ou dispositif médical de recherche, ou la participation à un essai clinique interventionnel, est interdite dans les 4 semaines précédant le dépistage ou dans les 5 demi-vies d'élimination pour les médicaments ou produits biologiques de recherche avec une demi-vie connue (selon la plus longue). Cette restriction inclut toute procédure pharmacologique, endoscopique ou autre interventionnelle destinée à modifier ou altérer l'évolution de la PSC ou ses processus pathologiques sous-jacents.
27. Antécédents de maladie instable ou non traitée cliniquement significative ou de tout autre trouble médical majeur qui pourrait avoir interféré avec le traitement du participant, l'évaluation ou la conformité au protocole.
28. Toute condition aiguë ou chronique ou autre maladie qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait la capacité du participant à terminer et/ou à participer à l'essai clinique.
29. Présence de toute autre condition (par exemple, géographique ou sociale), actuelle ou projetée, que l'investigateur détermine restreindrait ou limiterait la participation du participant pendant la durée de l'essai.
30. Les individus employés par le promoteur, un organisme de recherche sous contrat (CRO) participant ou le site d'essai - incluant le personnel permanent, temporaire ou contractuel, ou les mandataires directement impliqués dans la conduite de l'essai - sont exclus de la participation. Cette exclusion s'applique également aux membres de la famille immédiate (définis comme conjoint, parent, enfant ou frère/sœur, qu'ils soient biologiques, adoptifs ou légalement reconnus) des employés du promoteur, du CRO ou du site d'essai. Pour les grands systèmes universitaires ou de santé académiques, cette restriction s'applique uniquement aux individus directement impliqués dans la conduite ou la supervision de l'essai clinique ou qui font partie du même département/unité menant l'essai, afin de minimiser les conflits d'intérêts.