Um Estudo de TAK-781 em Voluntários Saudáveis e em Participantes com Colangite Esclerosante Primária (CEP) Não Cirrótica

Critérios de Inclusão: Fase 1a (SAD e MAD)

1. O participante está disposto e é capaz de cumprir integralmente todos os procedimentos e requisitos do ensaio, na opinião do investigador.
2. O participante forneceu consentimento informado (ou seja, por escrito, documentado através de um formulário de consentimento informado (FCI) assinado e datado ou consentimento eletrónico [e-consentimento], se aplicável) e qualquer autorização de privacidade necessária antes do início de quaisquer procedimentos do ensaio.
3. Participantes do sexo masculino à nascença e do sexo feminino à nascença com idades compreendidas entre os 18 e os 55 anos, inclusive, no momento do consentimento.
4. O participante é considerado em bom estado de saúde (por exemplo, sem evidência de doença cardiovascular, hepática, metabólica, gastroenterológica ou renal) pelo investigador, com base em avaliações clínicas incluindo testes de segurança laboratoriais, historial médico, exame físico, ECG e medições de sinais vitais realizadas na primeira visita de rastreio.
5. O participante deve ter um índice de massa corporal (IMC) inferior a 30,0 quilogramas por metro quadrado (kg/m²) no momento do rastreio.
6. Não fez uso frequente ou intenso (ou seja, quase diário) de cannabis medicinal ou recreativa durante pelo menos 3 meses antes do rastreio.

7. O participante não deve ser uma pessoa com potencial de engravidar (PCPE), definida por pelo menos 1 dos seguintes critérios:

   • Esterilizada cirurgicamente há pelo menos 6 semanas no rastreio (definida como tendo sido submetida a um dos seguintes procedimentos: histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral).
   • Pós-menopáusica no rastreio (definida como ausência de menstruação durante 12 meses sem causa médica alternativa). Um nível elevado de hormona folículo-estimulante (FSH) (superior ou igual a [>=] 40 unidades internacionais por litro [UI/L]) na gama pós-menopáusica pode ser utilizado para confirmar um estado pós-menopáusico em mulheres que não utilizam contraceção hormonal ou terapia de substituição hormonal. No entanto, na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente.
   • Não tem útero como resultado de uma condição congénita. O participante não deve doar óvulos durante pelo menos 6 meses após a última dose da intervenção do ensaio.
8. Os participantes do sexo masculino (com base no sexo à nascença) devem utilizar contraceção altamente eficaz, desde a data de assinatura do FCI, durante toda a duração do ensaio e durante 6 meses após a última dose da intervenção do ensaio. O participante não deve doar esperma durante pelo menos 6 meses após a última dose da intervenção do ensaio.

Critérios de Inclusão: Fase 1b (PSC Não Cirrótica)

1. O participante está disposto e é capaz de cumprir integralmente todos os procedimentos e requisitos do ensaio, na opinião do investigador.
2. O participante forneceu consentimento informado (ou seja, por escrito, documentado através de um FCI assinado e datado ou e-consentimento, se aplicável) e qualquer autorização de privacidade necessária antes do início de quaisquer procedimentos do ensaio.
3. Participantes do sexo masculino à nascença e do sexo feminino à nascença com idades compreendidas entre os 18 e os 75 anos, inclusive, no momento do consentimento.

4. Diagnóstico confirmado de PSC de ductos grandes com base em quaisquer 2 dos seguintes 3 critérios:

   • Evidência histórica de fosfatase alcalina (FA) elevada superior a [>] o limite superior do normal (LSN) de qualquer laboratório.
   • Biópsia hepática histórica com características histológicas consistentes com PSC de ductos grandes, no contexto clínico apropriado (como perfil de enzimas hepáticas colestáticas, historial de doença inflamatória intestinal [DII]).
   • Colangiografia histórica anormal consistente com PSC medida por colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM), colangiopancreatografia retrógrada endoscópica ou colangiografia transhepática percutânea.
5. Os participantes devem ter um biomarcador de fibrogénese acima de um nível pré-definido.
6. Os participantes devem ter evidência de fibrose moderada/avançada mas não cirrose, conforme definido por fibrose hepática melhorada (FHE) >= 7,7 mas inferior ou igual a (<=) 11,3 na Visita 1.
7. Nenhuma evidência de colangiocarcinoma ou qualquer outra malignidade na ressonância magnética (RM) no rastreio.
8. Participantes com uma determinada doença concomitante são autorizados a inscrever-se se forem cumpridos critérios pré-definidos.
9. Os participantes devem ter certos parâmetros laboratoriais adicionais dentro de intervalos especificados no rastreio.
10. Não fez uso frequente ou intenso (ou seja, quase diário) de cannabis medicinal ou recreativa durante pelo menos 3 meses antes do rastreio.
11. Uma participante do sexo feminino e um participante do sexo masculino (com base no sexo à nascença) devem utilizar contraceção altamente eficaz, desde a data de assinatura do FCI, durante toda a duração do ensaio e durante 6 meses após a última dose da intervenção do ensaio. O participante não deve doar óvulos ou esperma durante pelo menos 6 meses após a última dose da intervenção do ensaio.
12. Uma PCPE deve ter um teste de gravidez sérico negativo na primeira visita de rastreio e um teste de gravidez urinário na segunda visita de rastreio e no Dia 1 antes da administração da dose.
13. Os participantes devem ser capazes de ser educados sobre o processo/procedimento correto, declarar verbalmente a compreensão e cumprir o processo/procedimento correto da administração do produto de investigação (PI) por via subcutânea (SC) durante a duração do ensaio.

Critérios de Exclusão: Fase 1a (SAD e MAD)

1. O participante é um funcionário do promotor ou do local do ensaio, ou um familiar direto (por exemplo, cônjuge, pai, filho, irmão) de um funcionário do promotor ou do local do ensaio que está diretamente envolvido na condução do ensaio.
2. O participante tem uma hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de TAK-781 ou compostos relacionados.
3. O participante tem um historial de alergias múltiplas e/ou graves significativas (por exemplo, alergias alimentares, medicamentosas, ao látex) ou teve uma reação anafilática ou intolerância significativa a medicamentos prescritos ou não prescritos ou a alimentos.
4. O participante tem um historial ou evidência clínica de diátese hemorrágica ou qualquer distúrbio de coagulação.
5. O participante tem um historial médico de colecistectomia prévia.
6. O participante participou noutro ensaio de investigação dentro de 4 semanas (ou com base em regulamentos locais) ou dentro de 5 meias-vidas, o que for mais longo, do produto de investigação antes da visita de rastreio. A janela de intervalo do ensaio anterior será derivada da data do último procedimento médico do ensaio, e/ou EA relacionado com o PI do ensaio ou procedimento no ensaio anterior, até à visita de rastreio do ensaio atual. Podem ser feitas exceções para estudos observacionais, de história natural e de não intervenção, com aprovação do promotor ou do seu representante.
7. O participante tem um valor de ALT e/ou AST superior ao LSN durante o rastreio.
8. O participante tem uma taxa de TFGe <= 90 mililitros por minuto por 1,73 metros quadrados (mL/min/1,73m²) no rastreio.
9. O ECG de rastreio do participante (em triplicado) revela um intervalo QT com o método de correção de Fridericia (QTcF) > 450 milissegundos (ms) (masculino) ou > 460 ms (feminino).
10. O participante tem um historial de torsades de pointes, distúrbios do ritmo ventricular (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio cardíaco (excluindo bloqueio de primeiro grau, sendo apenas prolongamento do intervalo PR), síndrome do QT longo congénito ou nova elevação ou depressão do segmento ST ou nova onda Q no ECG.
11. O participante tem uma pressão arterial sistólica confirmada >= 140 milímetros de mercúrio (mmHg) e/ou pressão arterial diastólica >=90 mmHg no rastreio.
12. O participante tem uma frequência cardíaca (FC) em repouso fora do intervalo de 55 a 100 batimentos por minuto (bpm) (inclusive) no rastreio, confirmada em teste repetido no máximo dentro de 30 minutos. Participantes atléticos com FC <55 bpm podem ser inscritos com base no julgamento do investigador, desde que a FC seja >45 bpm.
13. O participante tem um rastreio urinário positivo para drogas de abuso no rastreio e no Dia -3.
14. O participante consome quantidades excessivas (definidas como superiores a 600 miligramas (mg) de cafeína) de café, chá, cola, bebidas energéticas ou outras bebidas com cafeína por dia.
15. Tem um resultado de teste de gravidez positivo durante o período de rastreio.
16. Participantes que testam negativo para o antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) mas positivo para o anticorpo do core da hepatite B (HBcAb) seriam considerados elegíveis se os resultados do ácido desoxirribonucleico (ADN) do vírus da hepatite B (VHB) forem negativos no rastreio (conforme confirmado pelo teste de reflexo de reação em cadeia da polimerase [PCR] do ADN do VHB realizado pelo laboratório central). Participantes com resultados positivos no teste de ADN do VHB não serão elegíveis.
17. Participantes que testam positivo para o ácido ribonucleico (ARN) do vírus da hepatite C (VHC) no rastreio. Participantes que são positivos para o anticorpo da hepatite C (HCVAb) sem evidência de ARN do VHC podem ser considerados elegíveis (eliminação viral espontânea ou previamente tratados e curados [definido como nenhuma evidência de ARN do VHC pelo menos 12 semanas antes da Visita 1 de rastreio]).
18. O participante testa positivo para o vírus da imunodeficiência humana (VIH) no rastreio ou está atualmente a receber terapia antirretroviral.
19. Submeteu-se a uma cirurgia major ou doou ou perdeu 1 unidade de sangue (aproximadamente 500 mililitros [mL]) dentro de 4 semanas antes da visita de rastreio.
20. Atualmente tem ou teve previamente uma doença significativa, a juízo do investigador, dentro de 2 semanas da primeira dose da intervenção do ensaio.
21. O participante é incapaz de se abster ou antecipa a utilização de medicamentos, preparações à base de plantas, sumo de toranja e outras substâncias proibidas ou excluídas ou do período de washout necessário antes da administração da primeira dose da intervenção do ensaio durante todo o ensaio e até à visita de seguimento.
22. O participante é incapaz de se abster ou antecipa a utilização de produtos de tabaco, vaporização ou que contenham nicotina 2 semanas antes do rastreio até à última visita de seguimento.

23. Abuso clinicamente relevante de drogas ou álcool dentro de 12 meses do rastreio.

    • Um rastreio de drogas positivo é exclusivo, a menos que possa ser explicado por uma medicação prescrita.
    • Participante com consumo de álcool superior a 4 unidades em qualquer dia ou 14 unidades por semana para participantes do sexo masculino, ou superior a 3 unidades em qualquer dia ou 7 unidades por semana para participantes do sexo feminino [1 unidade de álcool está presente numa cerveja de 12 onças (oz)/355 mL (aproximadamente 5 por cento (%) de álcool), um copo de vinho de 5 oz/148 mL (aproximadamente 12% de álcool) e uma medida de 1,5 oz/44 mL de licor 80-proof (aproximadamente 40% de álcool)].

Critérios de Exclusão: Fase 1b (PSC Não Cirrótica)

1. Presença de colangite esclerosante secundária documentada (como colangite isquémica, pancreatite recorrente, doença de cálculo intraductal, colangite bacteriana grave, trauma abdominal cirúrgico ou contuso, colangite piogénica recorrente, colelitíase, coledocolitíase, colangite esclerosante tóxica devido a agentes químicos, ou qualquer outra causa de colangite esclerosante secundária) em investigações clínicas anteriores.
2. Colangite Esclerosante Relacionada com Imunoglobulina G4 com base no diagnóstico histórico.

3. Evidência de cirrose compensada. Todos os participantes serão submetidos a uma avaliação padronizada de exclusão de cirrose durante o rastreio, incluindo avaliação clínica, laboratorial e de imagem (RM sem contraste/ elastografia por ressonância magnética [ERM], CPRM+), documentada usando uma lista de verificação de cirrose pré-definida preenchida e assinada pelo Investigador Principal do local (ou Subinvestigador) e pelo radiologista do local. Para participantes com FHE >9,8 a <= 11,3 e/ou medição da rigidez hepática (MRH) >12,5 quilopascais (kPa), os resultados da lista de verificação serão submetidos a uma revisão reforçada pelo monitor médico do promotor, que fornecerá a confirmação final de elegibilidade. Um comité de adjudicação hepática pode ser consultado em casos de ambiguidade ou desacordo. Os participantes serão excluídos se estiverem presentes >= 2 das seguintes características associadas à cirrose:

   • Rigidez hepática por ERM >= 4,32 kPa.
   • Nodularidade da superfície hepática ou redistribuição lobar.
   • Volume do baço >400 mL/m² de área de superfície corporal ou comprimento do baço >13 centímetros (cm).
   • Heterogeneidade do sinal do parênquima segmentar, edema periportal ou atrofia lobar.
   • Vasos colaterais ou sinais de hipertensão portal (por exemplo, varizes, veia umbilical recanalizada).
   • Impressão global do radiologista consistente com cirrose.
   • Albumina sérica <3,5 gramas por decilitro (g/dL).
4. O participante tem um historial médico de colecistectomia prévia.
5. Os participantes serão excluídos se cumprirem algum dos seguintes critérios: um diagnóstico de doença hepática descompensada, ou evidência de novos sinais de descompensação ou deterioração clinicamente significativa da função hepática durante o período de rastreio, com base no julgamento do investigador. Isto pode incluir, mas não se limitar a, alterações significativas nos seguintes parâmetros: bilirrubina total, bilirrubina direta, albumina, relação normalizada internacional (RNI), creatinina, alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST).

6. Presença ou historial de qualquer um dos seguintes:

   • Ascite.
   • Encefalopatia hepática.
   • Hemorragia varicosa.
   • Pontuação de Child-Pugh >6 (Classe B ou C), a menos que o RNI elevado seja atribuível a anticoagulação terapêutica. (Participantes com cirrose compensada [por exemplo, Child-Pugh A] também serão excluídos se identificados através do algoritmo de exclusão de cirrose não invasivo, que inclui avaliação do score FHE, MRH, RM/ERM, CPRM+ e parâmetros clínicos/laboratoriais).
   • Pontuação do Model for End-Stage Liver Disease >11.

7. Síndrome de sobreposição concomitante com hepatite autoimune diagnosticada no rastreio por AST ou ALT > 5 * LSN, e histórico:

   • Anticorpo do músculo liso positivo e/ou anticorpo microsomal fígado-rim (LKM), ou
   • Imunoglobulina G (IgG) >LSN, ou
   • Biópsia sugestiva de hepatite autoimune.

8. Síndrome de sobreposição concomitante com colangite biliar primária (CBP) diagnosticada por qualquer um dos seguintes históricos:

   • Autoanticorpos anti-mitocondriais positivos, ou
   • Biópsia sugestiva de CBP.
9. Doença hepática aguda ou crónica clinicamente significativa de uma etiologia diferente de PSC.

10. Presença de uma estenose dominante de preocupação clínica na CPRM no rastreio. No entanto:

    - Participantes com estenose dominante poderiam ser inscritos se o investigador determinar que não há evidência na RM ou colangiografia indicativa de colangiocarcinoma ou que a estenose provavelmente não resultará em flutuações significativas na FA durante o período de rastreio ou do ensaio.

11. Colocação de um stent do ducto biliar ou dreno biliar percutâneo dentro de 3 meses do rastreio. No entanto:

    - Participantes que foram submetidos a um procedimento de dilatação por balão da estenose podem inscrever-se no ensaio após pelo menos 4 semanas pós-procedimento.

12. Historial, evidência ou alta suspeita de colangiocarcinoma ou outra malignidade hepatobiliar com base em imagiologia, valores laboratoriais e/ou sintomas clínicos.

13. Colangite ascendente dentro de 60 dias antes do rastreio e até ao Dia 1. No entanto:

    • Antibióticos preventivos crónicos para colangite são permitidos no ensaio.
    • Cursos intermitentes de antibióticos para o tratamento presuntivo de colangite são permitidos se fora da janela de 12 semanas antes do rastreio.
14. Transplante hepático prévio.
15. ECG de rastreio com anomalias clinicamente significativas determinadas pelo investigador.
16. Participantes que testam negativo para HBsAg mas positivo para HBcAb seriam considerados elegíveis se os resultados do ADN do VHB forem negativos no rastreio (conforme confirmado pelo teste de reflexo de PCR do ADN do VHB realizado pelo laboratório central). Participantes com resultados positivos no teste de ADN do VHB não serão elegíveis.
17. Participantes que testam positivo para ARN do VHC no rastreio. Participantes que são HCVAb positivos sem evidência de ARN do VHC podem ser considerados elegíveis (eliminação viral espontânea ou previamente tratados e curados [definido como nenhuma evidência de ARN do VHC pelo menos 12 semanas antes da baseline]).
18. O participante testa positivo para o VIH no rastreio ou está atualmente a receber terapia antirretroviral.
19. Historial de malignidade diagnosticada ou tratada dentro de 2 anos antes do rastreio (são permitidos tratamentos localizados recentes de cancros de pele de células escamosas ou basais não invasivos; carcinoma in-situ do colo do útero é permitido se adequadamente tratado antes do rastreio); participantes sob avaliação para malignidade não são elegíveis.
20. O participante é incapaz de se abster ou antecipa a utilização de medicamentos, preparações à base de plantas, sumo de toranja e outras substâncias proibidas ou excluídas ou do período de washout necessário antes da administração da primeira dose da intervenção do ensaio durante todo o ensaio e até à visita de seguimento.
21. O participante não fez uso frequente ou intenso (>= 20 cigarros por dia) de produtos de tabaco, vaporização ou que contenham nicotina ou não tem complicações relacionadas com o tabagismo.

22. Abuso clinicamente relevante de drogas ou álcool dentro de 12 meses do rastreio.

    • Um rastreio de drogas positivo é exclusivo, a menos que possa ser explicado por uma medicação prescrita.
    • Participante com consumo de álcool superior a 4 unidades em qualquer dia ou 14 unidades por semana para participantes do sexo masculino, ou superior a 3 unidades em qualquer dia ou 7 unidades por semana para participantes do sexo feminino [1 unidade de álcool está presente numa cerveja de 12 oz/355 mL (aproximadamente 5% de álcool), um copo de vinho de 5 oz/148 mL (aproximadamente 12% de álcool) e uma medida de 1,5 oz/44 mL de licor 80-proof (aproximadamente 40% de álcool)].
23. Não é permitida a utilização de qualquer medicação concomitante proibida, a menos que o participante tenha completado o período de washout antes do Dia 1.
24. Os participantes não devem estar atualmente a tomar ácido ursodesoxicólico, a menos que tenham completado o período de washout antes do Dia 1.
25. Reações alérgicas graves ou anafiláticas a qualquer componente de terapêuticas com pequeno ARN de interferência de N-acetilgalactosamina.
26. É proibida a utilização de qualquer medicamento, biológico ou dispositivo médico de investigação, ou a participação num ensaio clínico interventivo, dentro de 4 semanas antes do rastreio ou dentro de 5 meias-vidas de eliminação para medicamentos ou biológicos de investigação com uma meia-vida conhecida (o que for mais longo). Esta restrição inclui quaisquer procedimentos farmacológicos, endoscópicos ou outras intervenções destinadas a modificar ou alterar o curso da PSC ou dos seus processos de doença subjacentes.
27. Historial de doença instável ou não tratada clinicamente significativa ou qualquer outro distúrbio médico major que possa ter interferido com o tratamento, avaliação ou cumprimento do protocolo pelo participante.
28. Qualquer condição aguda ou crónica ou outra doença que, na opinião do investigador, limitaria a capacidade do participante de completar e/ou participar no ensaio clínico.
29. Presença de quaisquer outras condições (por exemplo, geográficas ou sociais), reais ou projetadas, que o investigador determine que restringiriam ou limitariam a participação do participante durante a duração do ensaio.
30. Indivíduos que são empregados pelo promotor, por uma organização de investigação por contrato (OIC) participante, ou pelo local do ensaio - incluindo pessoal permanente, temporário ou contratado, ou representantes diretamente envolvidos na condução do ensaio - estão excluídos da participação. Esta exclusão também se aplica a familiares diretos (definidos como cônjuge, pai, filho ou irmão, sejam biológicos, adotivos ou legalmente reconhecidos) de funcionários do promotor, OIC ou local do ensaio. Para grandes universidades ou sistemas de saúde académicos, esta restrição aplica-se apenas a indivíduos que estão diretamente envolvidos na condução ou supervisão do ensaio clínico ou que fazem parte do mesmo departamento/unidade que está a conduzir o ensaio, de modo a minimizar conflitos de interesse.