Un estudio de TAK-781 en voluntarios sanos y en participantes con colangitis esclerosante primaria (CEP) no cirrótica

Criterios de inclusión: Fase 1a (SAD y MAD)

1. El participante está dispuesto y es capaz de cumplir plenamente con todos los procedimientos y requisitos del ensayo, en opinión del investigador.
2. El participante ha proporcionado consentimiento informado (es decir, por escrito, documentado mediante un formulario de consentimiento informado (FCI) firmado y fechado o consentimiento electrónico [e-consentimiento] si es aplicable) y cualquier autorización de privacidad requerida antes del inicio de cualquier procedimiento del ensayo.
3. Participantes masculinos al nacer y femeninos al nacer de 18 a 55 años, inclusive, en el momento del consentimiento.
4. El participante es considerado en buen estado de salud (por ejemplo, sin evidencia de enfermedad cardiovascular, hepática, metabólica, gastroenterológica o renal) por el investigador, basándose en evaluaciones clínicas que incluyen pruebas de laboratorio de seguridad, historial médico, examen físico, ECG y mediciones de signos vitales realizadas en la primera visita de cribado.
5. El participante debe tener un índice de masa corporal (IMC) inferior a 30,0 kilogramos por metro cuadrado (kg/m²) en el momento del cribado.
6. No ha tenido uso frecuente o intenso (es decir, casi diario) de cannabis médico o recreativo durante al menos 3 meses antes del cribado.

7. El participante no debe ser una persona con potencial de gestación (PCPG) definida por al menos 1 de los siguientes criterios:

   • Estéril quirúrgicamente durante al menos 6 semanas en el cribado (definido como haberse sometido a uno de los siguientes procedimientos: histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral).
   • Postmenopáusica en el cribado (definido como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa). Un nivel elevado de hormona folículo-estimulante (FSH) (mayor o igual a [>=] 40 unidades internacionales/litro [UI/L]) en el rango posmenopáusico puede utilizarse para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no utilizan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una única medición de FSH es insuficiente.
   • No tiene útero como resultado de una condición congénita. El participante no debe donar óvulos durante al menos 6 meses después de la última dosis de la intervención del ensayo.
8. Los participantes masculinos (basado en el sexo al nacer) deben utilizar anticoncepción altamente efectiva, desde la fecha de firma del FCI, durante toda la duración del ensayo y durante 6 meses después de la última dosis de la intervención del ensayo. El participante no debe donar esperma durante al menos 6 meses después de la última dosis de la intervención del ensayo.

Criterios de inclusión: Fase 1b (PSC no cirrótico)

1. El participante está dispuesto y es capaz de cumplir plenamente con todos los procedimientos y requisitos del ensayo, en opinión del investigador.
2. El participante ha proporcionado consentimiento informado (es decir, por escrito, documentado mediante un FCI firmado y fechado o e-consentimiento si es aplicable) y cualquier autorización de privacidad requerida antes del inicio de cualquier procedimiento del ensayo.
3. Participantes masculinos al nacer y femeninos al nacer de 18 a 75 años, inclusive, en el momento del consentimiento.

4. Diagnóstico confirmado de PSC de gran vía basado en cualquiera de 2 de los siguientes 3 criterios:

   • Evidencia histórica de fosfatasa alcalina (FA) elevada mayor que [>] el límite superior normal (LSN) de cualquier laboratorio.
   • Biopsia hepática histórica con características histológicas consistentes con PSC de gran vía, en el contexto clínico apropiado (como perfil de enzimas hepáticas colestásicas, historial de enfermedad inflamatoria intestinal [EII]).
   • Colangiografía histórica anormal consistente con PSC medida por colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM), colangiopancreatografía retrógrada endoscópica o colangiografía transhepática percutánea.
5. Los participantes deben tener un biomarcador de fibrogénesis por encima de un nivel predefinido.
6. Los participantes deben tener evidencia de fibrosis moderada/avanzada pero no cirrosis, definida por fibrosis hepática mejorada (ELF) >= 7,7 pero menor o igual a (<=) 11,3 en la Visita 1.
7. Sin evidencia de colangiocarcinoma o cualquier otra malignidad en imágenes por resonancia magnética (IRM) en el cribado.
8. Se permite la inscripción de participantes con ciertas enfermedades concomitantes si se cumplen criterios predefinidos.
9. Los participantes deben tener ciertos parámetros de laboratorio adicionales en rangos específicos en el cribado.
10. No ha tenido uso frecuente o intenso (es decir, casi diario) de cannabis médico o recreativo durante al menos 3 meses antes del cribado.
11. Una participante femenina y un participante masculino (basado en el sexo al nacer) deben utilizar anticoncepción altamente efectiva, desde la fecha de firma del FCI, durante toda la duración del ensayo y durante 6 meses después de la última dosis de la intervención del ensayo. El participante no debe donar óvulos o esperma durante al menos 6 meses después de la última dosis de la intervención del ensayo.
12. Una PCPG debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en la primera visita de cribado y prueba de embarazo en orina en la segunda visita de cribado y Día 1 antes de la dosificación.
13. Los participantes deben poder ser educados sobre el proceso/procedimiento correcto, declarar verbalmente su comprensión y cumplir con el proceso/procedimiento correcto de la administración del producto de investigación (PI) SC durante la duración del ensayo.

Criterios de exclusión: Fase 1a (SAD y MAD)

1. El participante es empleado del patrocinador o del sitio del ensayo, o un familiar inmediato (por ejemplo, cónyuge, padre, hijo, hermano) de un empleado del patrocinador o del sitio del ensayo que esté directamente involucrado en la realización del ensayo.
2. El participante tiene una hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación de TAK-781 o compuestos relacionados.
3. El participante tiene historial de alergias múltiples y/o graves significativas (por ejemplo, alergia alimentaria, medicamentosa, al látex) o ha tenido una reacción anafiláctica o intolerancia significativa a medicamentos con o sin receta o alimentos.
4. El participante tiene historial o evidencia clínica de diátesis hemorrágica o cualquier trastorno de coagulación.
5. El participante tiene historial médico de colecistectomía previa.
6. El participante ha participado en otro ensayo de investigación dentro de las 4 semanas (o según normativas locales) o dentro de 5 vidas medias, lo que sea más largo, del producto de investigación antes de la visita de cribado. La ventana de intervalo del ensayo anterior se derivará de la fecha del último procedimiento médico del ensayo, y/o EA relacionado con el PI del ensayo o procedimiento en el ensayo anterior hasta la visita de cribado del ensayo actual. Se pueden hacer excepciones para estudios de tipo observacional, de historia natural y no intervencionistas con la aprobación del patrocinador o su representante.
7. El participante tiene un valor de ALT y/o AST mayor que el LSN durante el cribado.
8. El participante tiene una tasa de TFGe <= 90 mililitros por minuto por 1,73 metros cuadrados (mL/min/1,73m²) en el cribado.
9. El ECG de cribado del participante (triplicado) revela un intervalo QT con método de corrección de Fridericia (QTcF) > 450 milisegundos (ms) (masculino) o > 460 ms (femenino).
10. El participante tiene historial de torsades de pointes, alteraciones del ritmo ventricular (por ejemplo, taquicardia ventricular), bloqueo cardíaco (excluyendo bloqueo de primer grado, siendo solo prolongación del intervalo PR), síndrome de QT largo congénito o nueva elevación o depresión del segmento ST o nueva onda Q en el ECG.
11. El participante tiene una presión arterial sistólica confirmada >= 140 milímetros de mercurio (mmHg) y/o presión arterial diastólica >=90 mmHg en el cribado.
12. El participante tiene una frecuencia cardíaca (FC) en reposo fuera del rango de 55 a 100 latidos por minuto (lpm) (inclusive) en el cribado, confirmado en prueba repetida dentro de un máximo de 30 minutos. Los participantes atléticos con FC <55 lpm pueden ser inscritos según el criterio del investigador siempre que la FC sea >45 lpm.
13. El participante tiene una prueba de orina positiva para drogas de abuso en el cribado y Día -3.
14. El participante consume cantidades excesivas (definidas como más de 600 miligramos [mg] de cafeína) de café, té, cola, bebidas energéticas u otras bebidas con cafeína por día.
15. Tiene un resultado positivo en la prueba de embarazo durante el período de cribado.
16. Los participantes que den negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) pero positivo para el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) serían considerados elegibles si los resultados de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) son negativos en el cribado (confirmado por prueba de reflejo de ADN del VHB mediante PCR realizada por el laboratorio central). Los participantes con resultados positivos de ADN del VHB no serán elegibles.
17. Los participantes que den positivo para ARN del virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado. Los participantes que sean positivos para anticuerpos de la hepatitis C (HCVAb) sin evidencia de ARN del VHC pueden ser considerados elegibles (aclaramiento viral espontáneo o previamente tratados y curados [definido como ausencia de evidencia de ARN del VHC al menos 12 semanas antes de la Visita 1 de cribado]).
18. El participante da positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el cribado o actualmente recibe terapia antirretroviral.
19. Se ha sometido a cirugía mayor o ha donado o perdido 1 unidad de sangre (aproximadamente 500 mililitros [mL]) dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de cribado.
20. Actualmente tiene o ha tenido previamente una enfermedad significativa, según el criterio del investigador, dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de la intervención del ensayo.
21. El participante no puede abstenerse de o anticipa el uso de medicamentos, preparados herbales, jugo de toronja y otras sustancias restringidas o el período de lavado requerido antes de la administración de la primera dosis de la intervención del ensayo a lo largo del ensayo y hasta la visita de seguimiento.
22. El participante no puede abstenerse de o anticipa el uso de productos de tabaco, vapeo o que contengan nicotina 2 semanas antes del cribado hasta la última visita de seguimiento.

23. Abuso clínicamente relevante de drogas o alcohol dentro de los 12 meses anteriores al cribado.

    • Una prueba de drogas positiva es excluyente a menos que pueda explicarse por un medicamento recetado.
    • Participante con consumo de alcohol mayor de 4 unidades en cualquier día o 14 unidades por semana para participantes masculinos, o mayor de 3 unidades en cualquier día o 7 unidades por semana para participantes femeninas [1 unidad de alcohol está presente en una cerveza de 12 onzas (oz)/355 mL (aproximadamente 5% de alcohol), un vaso de vino de 5 oz/148 mL (aproximadamente 12% de alcohol) y una medida de licor de 80 proof de 1,5 oz/44 mL (aproximadamente 40% de alcohol)].

Criterios de exclusión: Fase 1b (PSC no cirrótico)

1. Presencia de colangitis esclerosante secundaria documentada (como colangitis isquémica, pancreatitis recurrente, enfermedad de cálculos intraductales, colangitis bacteriana grave, trauma abdominal quirúrgico o contuso, colangitis piógena recurrente, colelitiasis, coledocolitiasis, colangitis esclerosante tóxica debido a agentes químicos, o cualquier otra causa de colangitis esclerosante secundaria) en investigaciones clínicas previas.
2. Colangitis esclerosante relacionada con inmunoglobulina G4 basada en diagnóstico histórico.

3. Evidencia de cirrosis compensada. Todos los participantes se someterán a una evaluación estandarizada de exclusión de cirrosis durante el cribado que incluye evaluación clínica, de laboratorio y de imágenes (IRM sin contraste/elastografía por resonancia magnética [ERM], CPRM+), documentada utilizando una lista de verificación de cirrosis predefinida completada y firmada tanto por el Investigador Principal del sitio (o Subinvestigador) como por el radiólogo del sitio. Para participantes con ELF >9,8 a <= 11,3 y/o medición de rigidez hepática (LSM) >12,5 kilopascales (kPa), los hallazgos de la lista de verificación se someterán a una revisión mejorada por el monitor médico del patrocinador, quien proporcionará la confirmación final de elegibilidad. Se puede consultar a un comité de adjudicación hepática en casos de ambigüedad o desacuerdo. Los participantes serán excluidos si están presentes >= 2 de las siguientes características asociadas a cirrosis:

   • Rigidez hepática por ERM >= 4,32 kPa.
   • Nodularidad de la superficie hepática o redistribución lobar.
   • Volumen de bazo >400 mL/m² de superficie corporal o longitud del bazo >13 centímetros (cm).
   • Heterogeneidad de señal parenquimatosa segmentaria, edema periportal o atrofia lobar.
   • Vasos colaterales o signos de hipertensión portal (por ejemplo, várices, vena umbilical recanalizada).
   • Impresión general del radiólogo consistente con cirrosis.
   • Albúmina sérica <3,5 gramos por decilitro (g/dL).
4. El participante tiene historial médico de colecistectomía previa.
5. Los participantes serán excluidos si cumplen alguno de los siguientes criterios: un diagnóstico de enfermedad hepática descompensada, o evidencia de nuevos signos de descompensación o deterioro clínicamente significativo de la función hepática durante el período de cribado, según el criterio del investigador. Esto puede incluir, pero no limitarse a, cambios significativos en los siguientes parámetros: bilirrubina total, bilirrubina directa, albúmina, índice internacional normalizado (INR), creatinina, alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST).

6. Presencia o historial de cualquiera de los siguientes:

   • Ascitis.
   • Encefalopatía hepática.
   • Hemorragia varicosa.
   • Puntuación de Child-Pugh >6 (Clase B o C), a menos que el INR elevado sea atribuible a anticoagulación terapéutica. (Los participantes con cirrosis compensada [por ejemplo, Child-Pugh A] también serán excluidos si se identifican mediante el algoritmo de exclusión de cirrosis no invasivo, que incluye evaluación de la puntuación ELF, LSM, IRM/ERM, CPRM+ y parámetros clínicos/laboratorio).
   • Puntuación del Modelo para Enfermedad Hepática en Etapa Terminal >11.

7. Síndrome de superposición concomitante con hepatitis autoinmune diagnosticado en el cribado por AST o ALT > 5 * LSN, e históricamente:

   • Anticuerpo antimúsculo liso positivo y/o anticuerpo microsomal hígado-riñón (LKM), o
   • Inmunoglobulina G (IgG) >LSN, o
   • Biopsia sugestiva de hepatitis autoinmune.

8. Síndrome de superposición concomitante con colangitis biliar primaria (CBP) diagnosticado históricamente por:

   • Autoanticuerpos antimitocondriales positivos, o
   • Biopsia sugestiva de CBP.
9. Enfermedad hepática aguda o crónica clínicamente significativa de una etiología diferente a PSC.

10. Presencia de una estenosis dominante de preocupación clínica en CPRM en el cribado. Sin embargo:

    - Los participantes con estenosis dominante podrían ser inscritos si el investigador determina que no hay evidencia en IRM o colangiografía indicativa de colangiocarcinoma o que la estenosis probablemente no resultará en fluctuaciones significativas de FA durante el cribado o período del ensayo.

11. Colocación de un stent de conducto biliar o drenaje biliar percutáneo dentro de los 3 meses anteriores al cribado. Sin embargo:

    - Los participantes que se habían sometido a un procedimiento de dilatación con balón de estenosis pueden inscribirse en el ensayo después de al menos 4 semanas posteriores al procedimiento.

12. Historial, evidencia o alta sospecha de colangiocarcinoma u otra malignidad hepatobiliar basada en imágenes, valores de laboratorio y/o síntomas clínicos.

13. Colangitis ascendente dentro de los 60 días previos al cribado y hasta el Día 1. Sin embargo:

    • Se permiten antibióticos crónicos preventivos para colangitis en el ensayo.
    • Se permiten cursos intermitentes de antibióticos para el tratamiento presuntivo de colangitis si están fuera de la ventana de 12 semanas antes del cribado.
14. Trasplante hepático previo.
15. ECG de cribado con anomalías clínicamente significativas determinadas por el investigador.
16. Los participantes que den negativo para HBsAg pero positivo para HBcAb serían considerados elegibles si los resultados de ADN del VHB son negativos en el cribado (confirmado por prueba de reflejo de ADN del VHB mediante PCR realizada por el laboratorio central). Los participantes con resultados positivos de ADN del VHB no serán elegibles.
17. Los participantes que den positivo para ARN del VHC en el cribado. Los participantes que sean HCVAb positivos sin evidencia de ARN del VHC pueden ser considerados elegibles (aclaramiento viral espontáneo o previamente tratados y curados [definido como ausencia de evidencia de ARN del VHC al menos 12 semanas antes del basal]).
18. El participante da positivo para VIH en el cribado o actualmente recibe terapia antirretroviral.
19. Historial de malignidad diagnosticada o tratada dentro de los 2 años anteriores al cribado (se permiten tratamientos localizados recientes de cánceres de piel escamosos o de células basales no invasivos; se permite carcinoma in-situ cervical si se trató adecuadamente antes del cribado); los participantes bajo evaluación por malignidad no son elegibles.
20. El participante no puede abstenerse de o anticipa el uso de medicamentos, preparados herbales, jugo de toronja y otras sustancias restringidas o el período de lavado requerido antes de la administración de la primera dosis de la intervención del ensayo a lo largo del ensayo y hasta la visita de seguimiento.
21. El participante no ha tenido uso frecuente o intenso (>= 20 cigarrillos por día) de productos de tabaco, vapeo o que contengan nicotina o no ha tenido complicaciones relacionadas con el tabaquismo.

22. Abuso clínicamente relevante de drogas o alcohol dentro de los 12 meses anteriores al cribado.

    • Una prueba de drogas positiva es excluyente a menos que pueda explicarse por un medicamento recetado.
    • Participante con consumo de alcohol mayor de 4 unidades en cualquier día o 14 unidades por semana para participantes masculinos, o mayor de 3 unidades en cualquier día o 7 unidades por semana para participantes femeninas [1 unidad de alcohol está presente en una cerveza de 12 oz/355 mL (aproximadamente 5% de alcohol), un vaso de vino de 5 oz/148 mL (aproximadamente 12% de alcohol) y una medida de licor de 80 proof de 1,5 oz/44 mL (aproximadamente 40% de alcohol)].
23. No se permite el uso de ningún medicamento concomitante prohibido a menos que el participante haya completado el período de lavado antes del Día 1.
24. Los participantes no deben estar tomando actualmente ácido ursodesoxicólico, a menos que hayan completado el período de lavado antes del Día 1.
25. Reacciones alérgicas graves o anafilácticas a cualquier componente de los terapéuticos de ARN pequeño interferente de N-acetilgalactosamina.
26. El uso de cualquier medicamento, producto biológico o dispositivo médico en investigación, o la participación en un ensayo clínico intervencionista, está prohibido dentro de las 4 semanas anteriores al cribado o dentro de 5 vidas medias de eliminación para medicamentos o productos biológicos en investigación con una vida media conocida (lo que sea más largo). Esta restricción incluye cualquier procedimiento farmacológico, endoscópico u otro intervencionista destinado a modificar o alterar el curso de PSC o sus procesos de enfermedad subyacentes.
27. Historial de enfermedad inestable o no tratada clínicamente significativa o cualquier otro trastorno médico importante que pueda haber interferido con el tratamiento, la evaluación o el cumplimiento del protocolo por parte del participante.
28. Cualquier condición aguda o crónica u otra enfermedad que, en opinión del investigador, limitaría la capacidad del participante para completar y/o participar en el ensayo clínico.
29. Presencia de cualquier otra condición (por ejemplo, geográfica o social), real o proyectada, que el investigador determine que restringiría o limitaría la participación del participante durante la duración del ensayo.
30. Se excluye de la participación a las personas empleadas por el patrocinador, una organización de investigación por contrato (CRO) participante o el sitio del ensayo, incluido personal permanente, temporal o por contrato, o representantes directamente involucrados en la realización del ensayo. Esta exclusión también se aplica a los familiares inmediatos (definidos como cónyuge, padre, hijo o hermano, ya sea biológico, adoptivo o legalmente reconocido) de empleados del patrocinador, CRO o sitio del ensayo. Para grandes sistemas universitarios o de salud académica, esta restricción se aplica solo a individuos que están directamente involucrados en la realización o supervisión del ensayo clínico o que forman parte del mismo departamento/unidad que realiza el ensayo, para minimizar conflictos de interés.