Een onderzoek naar TAK-781 bij gezonde vrijwilligers en bij deelnemers met niet-cirrotische primaire scleroserende cholangitis (PSC)

Inclusiecriteria: Fase 1a (SAD en MAD)

1. De deelnemer is naar mening van de onderzoeker bereid en in staat om volledig te voldoen aan alle proefprocedures en vereisten.
2. De deelnemer heeft voorafgaand aan de start van proefprocedures geïnformeerde toestemming verleend (dat wil zeggen schriftelijk, gedocumenteerd via een ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) of elektronische toestemming [e-toestemming] indien van toepassing) en eventueel vereiste privacyautorisatie.
3. Mannelijke bij geboorte en vrouwelijke bij geboorte deelnemers van 18 tot en met 55 jaar op het moment van toestemming.
4. De deelnemer wordt door de onderzoeker, op basis van klinische evaluaties inclusief laboratoriumveiligheidstesten, medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG en vitale functiemetingen uitgevoerd tijdens het eerste screeningsbezoek, als gezond beoordeeld (bijvoorbeeld geen bewijs van cardiovasculaire, lever-, metabole, gastro-enterologische of nierziekte).
5. De deelnemer moet een body mass index (BMI) hebben van minder dan 30,0 kilogram per vierkante meter (kg/m²) ten tijde van screening.
6. Heeft gedurende ten minste 3 maanden voor screening geen frequent of zwaar gebruik (dat wil zeggen bijna dagelijks) van medische of recreatieve cannabis gehad.

7. De deelnemer mag geen persoon zijn met kinderwens (POCBP), gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende criteria:

   • Chirurgisch steriel gedurende ten minste 6 weken bij screening (gedefinieerd als ondergaan van een van de volgende procedures: hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie).
   • Postmenopauzaal bij screening (gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak). Een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH)-gehalte (groter dan of gelijk aan [>=] 40 internationale eenheden per liter [IE/L]) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormoonvervangende therapie gebruiken. Echter, bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting onvoldoende.
   • Heeft geen baarmoeder als gevolg van een aangeboren aandoening. De deelnemer mag gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis proefinterventie geen eicellen doneren.
8. Mannelijke deelnemers (op basis van geslacht bij geboorte) moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken, vanaf de datum van ondertekening van het ICF, gedurende de hele proef en gedurende 6 maanden na de laatste dosis proefinterventie. De deelnemer mag gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis proefinterventie geen sperma doneren.

Inclusiecriteria: Fase 1b (Niet-cirrotische PSC)

1. De deelnemer is naar mening van de onderzoeker bereid en in staat om volledig te voldoen aan alle proefprocedures en vereisten.
2. De deelnemer heeft voorafgaand aan de start van proefprocedures geïnformeerde toestemming verleend (dat wil zeggen schriftelijk, gedocumenteerd via een ondertekend en gedateerd ICF of e-toestemming indien van toepassing) en eventueel vereiste privacyautorisatie.
3. Mannelijke bij geboorte en vrouwelijke bij geboorte deelnemers van 18 tot en met 75 jaar op het moment van toestemming.

4. Bevestigde diagnose van grote-duct PSC gebaseerd op 2 van de volgende 3 criteria:

   • Historisch bewijs van een verhoogd alkalisch fosfatase (ALP) groter dan [>] bovenlimiet van normaal (ULN) van elk laboratorium.
   • Historische leverbiopsie met histologische kenmerken consistent met grote-duct PSC, in de juiste klinische context (zoals cholestatisch leverenzymprofiel, inflammatoire darmziekte [IBD] geschiedenis).
   • Historische abnormale cholangiografie consistent met PSC gemeten door magnetische resonantie cholangiopancreatografie (MRCP), endoscopische retrograde cholangiopancreatografie of percutane transhepatische cholangiografie.
5. De deelnemers moeten een fibrogenese-biomarker hebben boven een vooraf gedefinieerd niveau.
6. De deelnemers moeten bewijs hebben voor matige/gevorderde fibrose maar geen cirrose, gedefinieerd door enhanced liver fibrosis (ELF) >= 7,7 maar kleiner dan of gelijk aan (<=) 11,3 bij Bezoek 1.
7. Geen bewijs van cholangiocarcinoom of enige andere maligniteit op magnetic resonance imaging (MRI) bij screening.
8. Deelnemers met een bepaalde bijkomende ziekte mogen deelnemen als aan vooraf gedefinieerde criteria wordt voldaan.
9. Deelnemers moeten bepaalde aanvullende laboratoriumparameters hebben binnen gespecificeerde bereiken bij screening.
10. Heeft gedurende ten minste 3 maanden voor screening geen frequent of zwaar gebruik (dat wil zeggen bijna dagelijks) van medische of recreatieve cannabis gehad.
11. Een vrouwelijke en mannelijke deelnemer (op basis van geslacht bij geboorte) moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken, vanaf de datum van ondertekening van het ICF, gedurende de hele proef en gedurende 6 maanden na de laatste dosis proefinterventie. De deelnemer mag gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis proefinterventie geen eicellen of sperma doneren.
12. Een POCBP moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij het eerste screeningsbezoek en urinetest bij tweede screeningsbezoek en Dag 1 voor dosering.
13. Deelnemers moeten gedurende de proef in staat zijn om onderwezen te worden in het correcte proces/procedure, mondeling begrip te verklaren en te voldoen aan het correcte proces/procedure van de subcutane toediening van het onderzoeksproduct (IP).

Exclusiecriteria: Fase 1a (SAD en MAD)

1. De deelnemer is een werknemer van de sponsor of proeflocatie, of een direct familielid (bijvoorbeeld echtgenoot, ouder, kind, broer/zus) van een werknemer van de sponsor of proeflocatie die direct betrokken is bij de uitvoering van de proef.
2. De deelnemer heeft een bekende overgevoeligheid voor enig onderdeel van de formulering van TAK-781 of gerelateerde verbindingen.
3. De deelnemer heeft een geschiedenis van significante meervoudige en/of ernstige allergieën (bijvoorbeeld voedsel-, geneesmiddel-, latexallergie) of heeft een anafylactische reactie of significante intolerantie gehad voor voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen of voedsel.
4. De deelnemer heeft een geschiedenis of klinisch bewijs van bloedingsdiathèse of enige stollingsstoornis.
5. De deelnemer heeft een medische geschiedenis van eerdere cholecystectomie.
6. De deelnemer heeft deelgenomen aan een ander onderzoek binnen 4 weken (of op basis van lokale regelgeving) of binnen 5 halfwaardetijden, whichever langer is, van het onderzoeksproduct voorafgaand aan het screeningsbezoek. Het intervalvenster vanaf de vorige proef wordt afgeleid vanaf de datum van de laatste proefmedische procedure, en/of AE gerelateerd aan de proef-IP of procedure in de vorige proef tot het screeningsbezoek van de huidige proef. Uitzonderingen kunnen worden gemaakt voor observationele, natuurlijke historie en niet-interventie type studies met sponsor of gemachtigde goedkeuring.
7. De deelnemer heeft een ALT- en/of AST-waarde groter dan de ULN tijdens screening.
8. De deelnemer heeft een eGFR-snelheid <= 90 milliliter per minuut per 1,73 vierkante meter (mL/min/1,73m²) bij screening.
9. Het screenings-ECG (triplikaat) van de deelnemer toont een QT-interval met Fridericia-correctiemethode (QTcF) > 450 milliseconde (ms) (mannelijk) of > 460 ms (vrouwelijk).
10. De deelnemer heeft een geschiedenis van torsades de pointes, ventriculaire ritmestoornissen (bijvoorbeeld ventriculaire tachycardie), hartblok (exclusief eerstegraadsblok, zijnde alleen PR-intervalverlenging), congenitale lange QT-syndroom of nieuwe ST-segmentelevatie of -depressie of nieuwe Q-golf op ECG.
11. De deelnemer heeft een bevestigde systolische bloeddruk >= 140 millimeter kwik (mmHg) en/of diastolische bloeddruk >=90 mmHg bij screening.
12. De deelnemer heeft een rusthartslag (HR) buiten het bereik van 55 tot 100 slagen per minuut (bpm) (inclusief) bij screening, bevestigd bij herhalingstest binnen maximaal 30 minuten. Atletische deelnemers met HR <55 bpm kunnen worden ingesloten op basis van het oordeel van de onderzoeker mits de HR >45 bpm is.
13. De deelnemer heeft een positieve urinescreening voor drugs of misbruik bij screening en Dag -3.
14. De deelnemer consumeert overmatige hoeveelheden (gedefinieerd als meer dan 600 milligram (mg) cafeïne) koffie, thee, cola, energiedrankjes of andere cafeïnehoudende dranken per dag.
15. Heeft een positief zwangerschapstestresultaat tijdens de screeningsperiode.
16. Deelnemers die negatief testen voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) maar positief voor hepatitis B-kern-antilichaam (HBcAb) worden als in aanmerking komend beschouwd als hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA)-resultaten negatief zijn bij screening (zoals bevestigd door HBV DNA polymerasekettingreactie [PCR] reflex test uitgevoerd door het centraal laboratorium). Deelnemers met positieve HBV DNA-testresultaten komen niet in aanmerking.
17. Deelnemers die positief testen voor hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA) bij screening. Deelnemers die hepatitis C-antilichaam (HCVAb) positief zijn zonder bewijs van HCV RNA kunnen in aanmerking worden geacht (spontane virale klaring of eerder behandeld en genezen [gedefinieerd als geen bewijs van HCV RNA ten minste 12 weken voor screeningsbezoek 1]).
18. De deelnemer test positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) bij screening of ontvangt momenteel antiretrovirale therapie.
19. Heeft een grote operatie ondergaan of gedoneerd of verloren 1 eenheid bloed (ongeveer 500 milliliter [mL]) binnen 4 weken voor het screeningsbezoek.
20. Heeft momenteel of eerder een significante ziekte gehad, naar oordeel van de onderzoeker, binnen 2 weken voor de eerste dosis proefinterventie.
21. De deelnemer kan zich niet onthouden van of voorziet het gebruik van verboden of uitgesloten medicatie, kruidenpreparaten, grapefruitsap en andere beperkte stoffen of de vereiste wash-outperiode voorafgaand aan toediening van de eerste dosis proefinterventie gedurende de hele proef en tot het follow-upbezoek.
22. De deelnemer kan zich niet onthouden van of voorziet het gebruik van roken, vapen of nicotinebevattende producten 2 weken voor screening tot het laatste follow-upbezoek.

23. Klinisch relevante drugs- of alcoholmisbruik binnen 12 maanden voor screening.

    • Een positieve drugscreening is uitsluitend tenzij dit kan worden verklaard door een voorgeschreven medicatie.
    • Deelnemer met alcoholconsumptie groter dan 4 eenheden op enige dag of 14 eenheden per week voor mannelijke deelnemers, of groter dan 3 eenheden op enige dag of 7 eenheden per week voor vrouwelijke deelnemers [1 eenheid alcohol is aanwezig in één 12 ounce (oz)/355 mL bier (ongeveer 5 procent (%) alcohol), één 5 oz/148 mL glas wijn (ongeveer 12% alcohol), en één 1,5 oz/44 mL maat 80-proof sterke drank (ongeveer 40% alcohol)].

Exclusiecriteria: Fase 1b (Niet-cirrotische PSC)

1. Aanwezigheid van gedocumenteerde secundaire scleroserende cholangitis (zoals ischemische cholangitis, recidiverende pancreatitis, intraductale steenziekte, ernstige bacteriële cholangitis, chirurgisch of stomp abdominaal trauma, recidiverende pyogene cholangitis, cholelithiasis, choledocholithiasis, toxische scleroserende cholangitis door chemische agentia, of enige andere oorzaak van secundaire scleroserende cholangitis) op eerdere klinische onderzoeken.
2. Immunoglobuline G4-gerelateerde Scleroserende Cholangitis gebaseerd op historische diagnose.

3. Bewijs van gecompenseerde cirrose. Alle deelnemers ondergaan een gestandaardiseerde cirrose-uitsluitingsbeoordeling tijdens screening inclusief klinische, laboratorium- en beeldvormende evaluatie (non-contrast MRI/ magnetische resonantie elastografie [MRE], MRCP+), gedocumenteerd met een vooraf gedefinieerde cirrose-checklist ingevuld en ondertekend door zowel de site Hoofdonderzoeker (of Sub-Onderzoeker) als de site radioloog. Voor deelnemers met ELF >9,8 tot <= 11,3 en/of leverstijfheidsmeting (LSM) >12,5 kilopascal (kPa), ondergaan de checklistbevindingen een verbeterde beoordeling door de sponsor medisch monitor, die definitieve in aanmerking komende bevestiging verstrekt. Een hepatische arbitragecommissie kan worden geraadpleegd in geval van ambiguïteit of onenigheid. Deelnemers worden uitgesloten als >= 2 van de volgende cirrose-geassocieerde kenmerken aanwezig zijn:

   • MRE leverstijfheid >= 4,32 kPa.
   • Leveroppervlak nodulariteit of lobaire herverdeling.
   • Miltvolume >400 mL/m² lichaamsoppervlak of miltlengte >13 centimeter (cm).
   • Segmentale parenchymale signaalheterogeniteit, periportaal oedeem of lobaire atrofie.
   • Collaterale vaten of tekenen van portale hypertensie (bijvoorbeeld varices, gerecanaliseerde navelstrengader).
   • Radioloog algemene indruk consistent met cirrose.
   • Serum albumine <3,5 gram per deciliter (g/dL).
4. De deelnemer heeft een medische geschiedenis van eerdere cholecystectomie.
5. Deelnemers worden uitgesloten als zij voldoen aan een van de volgende criteria: een diagnose van gedecompenseerde leverziekte, of bewijs van nieuwe tekenen van decompensatie of klinisch betekenisvolle verslechtering van leverfunctie tijdens de screeningsperiode, op basis van het oordeel van de onderzoeker. Dit kan omvatten, maar is niet beperkt tot, significante veranderingen in de volgende parameters: totaal bilirubine, direct bilirubine, albumine, international normalized ratio (INR), creatinine, alanine transaminase (ALT), of aspartaat transaminase (AST).

6. Aanwezigheid of geschiedenis van een van de volgende:

   • Ascites.
   • Hepatische encefalopathie.
   • Varixbloeding.
   • Child-Pugh score >6 (Klasse B of C), tenzij verhoogde INR toe te schrijven is aan therapeutische anticoagulatie. (Deelnemers met gecompenseerde cirrose [bijvoorbeeld Child-Pugh A] worden ook uitgesloten indien geïdentificeerd via het niet-invasieve cirrose-uitsluitingsalgoritme, dat beoordeling van ELF-score, LSM, MRI/MRE, MRCP+ en klinische/laboratoriumparameters omvat).
   • Model for End-Stage Liver Disease score >11.

7. Gelijktijdig overlap-syndroom met auto-immuunhepatitis zoals gediagnosticeerd bij screening door AST of ALT > 5 * ULN, en historisch:

   • Positief gladde spier antilichaam en/of lever-nier microsomaal antilichaam (LKM), of
   • Immunoglobuline G (IgG) >ULN, of
   • Biopsie suggestief voor auto-immuunhepatitis.

8. Gelijktijdig overlap-syndroom met primaire biliaire cholangitis (PBC) zoals gediagnosticeerd door ofwel historisch:

   • Positieve anti-mitochondriale auto-antilichamen, of
   • Biopsie suggestief voor PBC.
9. Klinisch significante acute of chronische leverziekte van een etiologie anders dan PSC.

10. Aanwezigheid van een dominante strictie van klinische zorg op MRCP bij screening. Echter:

    - Deelnemers met dominante strictie kunnen worden ingesloten als de onderzoeker bepaalt dat er geen bewijs is op MRI of cholangiografie dat wijst op cholangiocarcinoom of dat de strictie waarschijnlijk niet zal resulteren in significante schommelingen in ALP tijdens screening of proefperiode.

11. Plaatsing van een galwegstent of percutane galwegdrain binnen 3 maanden voor screening. Echter:

    - Deelnemers die een strictieballondilatatieprocedure hebben ondergaan kunnen deelnemen aan de proef na ten minste 4 weken na de procedure.

12. Geschiedenis, bewijs of hoge verdenking van cholangiocarcinoom of andere hepatobiliaire maligniteit gebaseerd op beeldvorming, laboratoriumwaarden en/of klinische symptomen.

13. Oplopende cholangitis binnen 60 dagen voorafgaand aan screening en tot Dag 1. Echter:

    • Chronische preventieve antibiotica voor cholangitis zijn toegestaan in de proef.
    • Intermittente kuren antibiotica voor de vermoedelijke behandeling van cholangitis zijn toegestaan indien buiten het 12-weken venster voorafgaand aan screening.
14. Eerdere levertransplantatie.
15. Screenings-ECG met klinisch significante afwijkingen zoals bepaald door de onderzoeker.
16. Deelnemers die negatief testen voor HBsAg maar positief voor HBcAb worden als in aanmerking komend beschouwd als HBV DNA-resultaten negatief zijn bij screening (zoals bevestigd door HBV DNA PCR reflex test uitgevoerd door het centraal laboratorium). Deelnemers met positieve HBV DNA-testresultaten komen niet in aanmerking.
17. Deelnemers die positief testen voor HCV RNA bij screening. Deelnemers die HCVAb positief zijn zonder bewijs van HCV RNA kunnen in aanmerking worden geacht (spontane virale klaring of eerder behandeld en genezen [gedefinieerd als geen bewijs van HCV RNA ten minste 12 weken voor baseline]).
18. De deelnemer test positief voor HIV bij screening of ontvangt momenteel antiretrovirale therapie.
19. Geschiedenis van maligniteit gediagnosticeerd of behandeld binnen 2 jaar voorafgaand aan screening (recente gelokaliseerde behandeling van plaveiseleel- of niet-invasieve basaalcel huidkankers zijn toegestaan; cervixcarcinoom in-situ is toegestaan indien adequaat behandeld voorafgaand aan screening); deelnemers onder evaluatie voor maligniteit komen niet in aanmerking.
20. De deelnemer kan zich niet onthouden van of voorziet het gebruik van verboden of uitgesloten medicatie, kruidenpreparaten, grapefruitsap en andere beperkte stoffen of de vereiste wash-outperiode voorafgaand aan toediening van de eerste dosis proefinterventie gedurende de hele proef en tot het follow-upbezoek.
21. De deelnemer heeft geen frequent of zwaar gebruik (>= 20 sigaretten per dag) van roken, vapen of nicotinebevattende producten gehad of heeft geen rookgerelateerde complicaties.

22. Klinisch relevante drugs- of alcoholmisbruik binnen 12 maanden voor screening.

    • Een positieve drugscreening is uitsluitend tenzij dit kan worden verklaard door een voorgeschreven medicatie.
    • Deelnemer met alcoholconsumptie groter dan 4 eenheden op enige dag of 14 eenheden per week voor mannelijke deelnemers, of groter dan 3 eenheden op enige dag of 7 eenheden per week voor vrouwelijke deelnemers [1 eenheid alcohol is aanwezig in één 12 oz/355 mL bier (ongeveer 5% alcohol), één 5 oz/148 mL glas wijn (ongeveer 12% alcohol), en één 1,5 oz/44 mL maat 80-proof sterke drank (ongeveer 40% alcohol)].
23. Gebruik van enige verboden gelijktijdige medicatie is niet toegestaan tenzij de deelnemer de wash-outperiode heeft voltooid voorafgaand aan Dag 1.
24. Deelnemers zouden momenteel geen ursodeoxycholzuur moeten gebruiken, tenzij zij de wash-outperiode hebben voltooid voorafgaand aan Dag 1.
25. Ernstige allergische of anafylactische reacties op enige componenten van N-acetylgalactosamine small-interfering RNA-therapeutica.
26. Gebruik van enig onderzoeksgeneesmiddel, biologisch product of medisch hulpmiddel, of deelname aan een interventionele klinische proef, is verboden binnen 4 weken voorafgaand aan screening of binnen 5 eliminatie-halfwaardetijden voor onderzoeksgeneesmiddelen of biologische producten met een bekende halfwaardetijd (welke langer is). Deze beperking omvat enige farmacologische, endoscopische of andere interventionele procedures bedoeld om het beloop van PSC of de onderliggende ziekteprocessen te wijzigen of te veranderen.
27. Geschiedenis van klinisch significante onstabiele of onbehandelde ziekte of enige andere belangrijke medische aandoening die de behandeling, beoordeling of naleving van het protocol door de deelnemer kan hebben verstoord.
28. Enige acute of chronische aandoening of andere ziekte die, naar mening van de onderzoeker, het vermogen van de deelnemer om de klinische proef te voltooien en/of deel te nemen zou beperken.
29. Aanwezigheid van enige andere omstandigheden (bijvoorbeeld geografisch of sociaal), actueel of geprojecteerd, die de onderzoeker bepaalt de participatie van de deelnemer voor de duur van de proef zou beperken.
30. Individuen die in dienst zijn van de sponsor, een deelnemende contract research organization (CRO), of de proeflocatie - inclusief permanent personeel, tijdelijke of contractwerkers, of gemachtigden direct betrokken bij de uitvoering van de proef - zijn uitgesloten van deelname. Deze uitsluiting geldt ook voor directe familieleden (gedefinieerd als echtgenoot, ouder, kind of broer/zus, ofwel biologisch, adoptief of wettelijk erkend) van werknemers van de sponsor, CRO of proeflocatie. Voor grote universitaire of academische gezondheidssystemen geldt deze beperking alleen voor individuen die direct betrokken zijn bij de uitvoering of toezicht van de klinische proef of die deel uitmaken van dezelfde afdeling/eenheid die de proef uitvoert, om belangenverstrengeling te minimaliseren.