Badanie TAK-781 u zdrowych ochotników i u uczestników z niemarską pierwotną stwardniającą cholangitis (PSC)

Kryteria włączenia: Faza 1a (SAD i MAD)

1. Uczestnik jest, zdaniem badacza, chętny i zdolny do pełnego przestrzegania wszystkich procedur i wymagań badania.
2. Uczestnik wyraził świadomą zgodę (tj. na piśmie, udokumentowaną poprzez podpisany i datowany formularz świadomej zgody [ICF] lub zgodę elektroniczną [e-consent], jeśli ma zastosowanie) oraz wszelkie wymagane upoważnienia do przetwarzania danych osobowych przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badania.
3. Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w chwili urodzenia w wieku od 18 do 55 lat włącznie w momencie wyrażenia zgody.
4. Uczestnik jest, zdaniem badacza, uznany za zdrowego (np. brak dowodów na chorobę sercowo-naczyniową, wątroby, metaboliczną, gastroenterologiczną lub nerek) na podstawie ocen klinicznych, w tym badań laboratoryjnych bezpieczeństwa, wywiadu medycznego, badania fizykalnego, EKG i pomiarów parametrów życiowych wykonanych podczas pierwszej wizyty kwalifikacyjnej.
5. Uczestnik musi mieć wskaźnik masy ciała (BMI) mniejszy niż 30,0 kilogramów na metr kwadratowy (kg/m²) w czasie kwalifikacji.
6. Nie stosował często lub w dużych ilościach (tj. prawie codziennie) konopi medycznych lub rekreacyjnych przez co najmniej 3 miesiące przed kwalifikacją.

7. Uczestnik nie może być osobą zdolną do zajścia w ciążę (POCBP), zdefiniowaną przez co najmniej 1 z następujących kryteriów:

   • Jałowość chirurgiczna przez co najmniej 6 tygodni w momencie kwalifikacji (zdefiniowana jako przebycie jednego z następujących zabiegów: histerektomia, obustronna owariektomia lub obustronna salpingektomia).
   • Stan po menopauzie w momencie kwalifikacji (zdefiniowany jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej). Wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) (większy lub równy [>=] 40 jednostek międzynarodowych na litr [IU/L]) w zakresie postmenopauzalnym może być użyty do potwierdzenia stanu po menopauzie u kobiet nie stosujących hormonalnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej. Jednakże, przy braku 12-miesięcznego braku miesiączki, pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający.
   • Brak macicy w wyniku wady wrodzonej. Uczestnik nie może oddawać komórek jajowych przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej.
8. Uczestnicy płci męskiej (w oparciu o płeć przy urodzeniu) muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, od daty podpisania ICF, przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej. Uczestnik nie może oddawać nasienia przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej.

Kryteria włączenia: Faza 1b (niemarska PSC)

1. Uczestnik jest, zdaniem badacza, chętny i zdolny do pełnego przestrzegania wszystkich procedur i wymagań badania.
2. Uczestnik wyraził świadomą zgodę (tj. na piśmie, udokumentowaną poprzez podpisany i datowany ICF lub e-consent, jeśli ma zastosowanie) oraz wszelkie wymagane upoważnienia do przetwarzania danych osobowych przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badania.
3. Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w chwili urodzenia w wieku od 18 do 75 lat włącznie w momencie wyrażenia zgody.

4. Potwierdzone rozpoznanie PSC dużych przewodów na podstawie dowolnych 2 z następujących 3 kryteriów:

   • Dane historyczne świadczące o podwyższonej fosfatazie alkalicznej (ALP) większej niż [>] górna granica normy (ULN) z dowolnego laboratorium.
   • Historyczna biopsja wątroby z cechami histologicznymi zgodnymi z PSC dużych przewodów, w odpowiednim kontekście klinicznym (np. cholestatyczny profil enzymów wątrobowych, historia choroby zapalnej jelit [IBD]).
   • Historyczna nieprawidłowa cholangiografia zgodna z PSC, zmierzona za pomocą cholangiopankreatografii rezonansu magnetycznego (MRCP), endoskopowej wstecznej cholangiopankreatografii lub przezskórnej cholangiografii przezwątrobowej.
5. Uczestnicy muszą mieć biomarker fibrogenezy powyżej zdefiniowanego poziomu.
6. Uczestnicy muszą mieć dowód na umiarkowane/zaawansowane włóknienie, ale nie marskość, zdefiniowane jako wskaźnik zaawansowania włóknienia wątroby (ELF) >= 7,7, ale mniejsze lub równe (<=) 11,3 podczas Wizyty 1.
7. Brak dowodów na raka dróg żółciowych lub jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w badaniu rezonansu magnetycznego (MRI) podczas kwalifikacji.
8. Uczestnicy z określoną chorobą współistniejącą mogą zostać włączeni, jeśli spełnione są zdefiniowane kryteria.
9. Uczestnicy muszą mieć określone dodatkowe parametry laboratoryjne w określonych zakresach podczas kwalifikacji.
10. Nie stosował często lub w dużych ilościach (tj. prawie codziennie) konopi medycznych lub rekreacyjnych przez co najmniej 3 miesiące przed kwalifikacją.
11. Uczestniczka i uczestnik (w oparciu o płeć przy urodzeniu) muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, od daty podpisania ICF, przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej. Uczestnik nie może oddawać komórek jajowych lub nasienia przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej.
12. Osoba POCBP musi mieć ujemny test ciążowy z surowicy podczas pierwszej wizyty kwalifikacyjnej i ujemny test ciążowy z moczu podczas drugiej wizyty kwalifikacyjnej oraz w Dniu 1 przed podaniem dawki.
13. Uczestnicy muszą być w stanie zostać poinstruowani co do prawidłowego procesu/procedury, werbalnie zadeklarować zrozumienie i przestrzegać prawidłowego procesu/procedury podawania podskórnego produktu badawczego (IP) przez cały czas trwania badania.

Kryteria wykluczenia: Faza 1a (SAD i MAD)

1. Uczestnik jest pracownikiem sponsora lub miejsca badania, lub członkiem najbliższej rodziny (np. małżonkiem, rodzicem, dzieckiem, rodzeństwem) pracownika sponsora lub miejsca badania, który jest bezpośrednio zaangażowany w prowadzenie badania.
2. Uczestnik ma znaną nadwrażliwość na jakikolwiek składnik formulacji TAK-781 lub związki pokrewne.
3. Uczestnik ma historię znaczących wielu i/lub ciężkich alergii (np. na pokarmy, leki, lateks) lub miał reakcję anafilaktyczną lub znaczącą nietolerancję na leki na receptę lub bez recepty lub pokarmy.
4. Uczestnik ma historię lub dowody kliniczne skazy krwotocznej lub jakiegokolwiek zaburzenia krzepnięcia.
5. Uczestnik ma wywiad medyczny dotyczący przebytej cholecystektomii.
6. Uczestnik brał udział w innym badaniu eksperymentalnym w ciągu 4 tygodni (lub zgodnie z lokalnymi przepisami) lub w ciągu 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest dłuższe, od produktu badawczego przed wizytą kwalifikacyjną. Okres od poprzedniego badania będzie liczony od daty ostatniej procedury medycznej badania i/lub zdarzenia niepożądanego związanego z badaniem IP lub procedurą w poprzednim badaniu do wizyty kwalifikacyjnej obecnego badania. Wyjątki mogą być dokonane dla badań obserwacyjnych, historii naturalnej i typu nieinterwencyjnego za zgodą sponsora lub upoważnionego przedstawiciela.
7. Uczestnik ma wartość ALT i/lub AST większą niż ULN podczas kwalifikacji.
8. Uczestnik ma wskaźnik eGFR <= 90 mililitrów na minutę na 1,73 metra kwadratowego (mL/min/1,73m²) podczas kwalifikacji.
9. Badanie EKG uczestnika (potrójne) ujawnia odstęp QT z poprawką Fridericii (QTcF) > 450 milisekund (ms) (mężczyźni) lub > 460 ms (kobiety).
10. Uczestnik ma historię torsades de pointes, zaburzeń rytmu komorowego (np. częstoskurcz komorowy), bloku serca (z wyłączeniem bloku pierwszego stopnia, będącego jedynie wydłużeniem odstępu PR), wrodzonego zespołu długiego QT lub nowego uniesienia lub obniżenia odcinka ST lub nowego załamka Q w EKG.
11. Uczestnik ma potwierdzone skurczowe ciśnienie krwi >= 140 milimetrów słupa rtęci (mmHg) i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >=90 mmHg podczas kwalifikacji.
12. Uczestnik ma spoczynkowe tętno (HR) poza zakresem 55 do 100 uderzeń na minutę (bpm) (włącznie) podczas kwalifikacji, potwierdzone powtórnym badaniem w ciągu maksymalnie 30 minut. Uczestnicy uprawiający sport z HR <55 bpm mogą zostać włączeni na podstawie oceny badacza, pod warunkiem że HR jest >45 bpm.
13. Uczestnik ma pozytywny test moczu na obecność narkotyków podczas kwalifikacji i Dnia -3.
14. Uczestnik spożywa nadmierne ilości (zdefiniowane jako więcej niż 600 miligramów [mg] kofeiny) kawy, herbaty, coli, napojów energetycznych lub innych napojów zawierających kofeinę dziennie.
15. Ma pozytywny wynik testu ciążowego w okresie kwalifikacji.
16. Uczestnicy, u których wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) jest ujemny, ale przeciwciała anty-HBc (HBcAb) są dodatnie, będą uznani za kwalifikujących się, jeśli wyniki DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) są ujemne podczas kwalifikacji (potwierdzone testem odruchowym PCR DNA HBV wykonanym przez laboratorium centralne). Uczestnicy z dodatnimi wynikami testu DNA HBV nie będą kwalifikowani.
17. Uczestnicy, u których wynik testu na RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) jest dodatni podczas kwalifikacji. Uczestnicy, u których przeciwciała anty-HCV (HCVAb) są dodatnie bez dowodów na obecność RNA HCV, mogą zostać uznani za kwalifikujących się (samoistne wyeliminowanie wirusa lub wcześniej leczeni i wyleczeni [zdefiniowani jako brak dowodów na obecność RNA HCV co najmniej 12 tygodni przed Wizytą kwalifikacyjną 1]).
18. Uczestnik ma dodatni test na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) podczas kwalifikacji lub obecnie otrzymuje terapię antyretrowirusową.
19. Przeszedł poważną operację lub oddał lub stracił 1 jednostkę krwi (około 500 mililitrów [mL]) w ciągu 4 tygodni przed wizytą kwalifikacyjną.
20. Obecnie ma lub wcześniej miał znaczącą chorobę, zdaniem badacza, w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki interwencji badawczej.
21. Uczestnik nie jest w stanie powstrzymać się lub przewiduje stosowanie zabronionych lub wykluczonych leków, preparatów ziołowych, soku grejpfrutowego i innych substancji ograniczonych lub wymaganego okresu wypłukania przed podaniem pierwszej dawki interwencji badawczej przez cały okres badania i do wizyty kontrolnej.
22. Uczestnik nie jest w stanie powstrzymać się lub przewiduje używania wyrobów tytoniowych, e-papierosów lub zawierających nikotynę na 2 tygodnie przed kwalifikacją do ostatniej wizyty kontrolnej.

23. Klinicznie istotne nadużywanie narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 miesięcy przed kwalifikacją.

    • Pozytywny test na narkotyki jest wykluczający, chyba że można go wytłumaczyć lekiem przepisanym.
    • Uczestnik spożywający alkohol w ilości większej niż 4 jednostki w dowolnym dniu lub 14 jednostek tygodniowo dla uczestników płci męskiej, lub większej niż 3 jednostki w dowolnym dniu lub 7 jednostek tygodniowo dla uczestników płci żeńskiej [1 jednostka alkoholu znajduje się w jednym piwie 12 uncji/355 mL (około 5% alkoholu), jednej szklance wina 5 uncji/148 mL (około 12% alkoholu) i jednej miarce 1,5 uncji/44 mL wódki 80-proof (około 40% alkoholu)].

Kryteria wykluczenia: Faza 1b (niemarska PSC)

1. Obecność udokumentowanego wtórnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych (takiego jak niedokrwienne zapalenie dróg żółciowych, nawracające zapalenie trzustki, kamica śródprzewodowa, ciężkie bakteryjne zapalenie dróg żółciowych, uraz brzucha chirurgiczny lub tępy, nawracające ropne zapalenie dróg żółciowych, kamica pęcherzyka żółciowego, kamica przewodu żółciowego wspólnego, toksyczne stwardniające zapalenie dróg żółciowych spowodowane czynnikami chemicznymi lub jakakolwiek inna przyczyna wtórnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych) w poprzednich badaniach klinicznych.
2. Stwardniające zapalenie dróg żółciowych związane z immunoglobuliną G4 na podstawie rozpoznania historycznego.

3. Dowody na wyrównaną marskość wątroby. Wszyscy uczestnicy przejdą standardową ocenę wykluczenia marskości podczas kwalifikacji, w tym ocenę kliniczną, laboratoryjną i obrazową (MRI bez kontrastu/elastografia rezonansu magnetycznego [MRE], MRCP+), udokumentowaną przy użyciu wstępnie zdefiniowanego checklist marskości wypełnionego i podpisanego zarówno przez Głównego Badacza miejsca (lub Sub-Badacza), jak i radiologa miejsca. Dla uczestników z ELF >9,8 do <= 11,3 i/lub pomiarem sztywności wątroby (LSM) >12,5 kilopaskali (kPa), wyniki checklist przejdą wzmocniony przegląd przez monitora medycznego sponsora, który zapewni ostateczne potwierdzenie kwalifikowalności. W przypadkach niejednoznaczności lub braku zgody może zostać skonsultowany komitet oceniający wątrobę. Uczestnicy zostaną wykluczeni, jeśli obecne są >= 2 z następujących cech związanych z marskością:

   • Sztywność wątroby w MRE >= 4,32 kPa.
   • Guzkowatość powierzchni wątroby lub redystrybucja płatów.
   • Objętość śledziony >400 mL/m² powierzchni ciała lub długość śledziony >13 centymetrów (cm).
   • Segmentowa heterogenność sygnału miąższu, obrzęk okołowrotny lub zanik płata.
   • Naczynia poboczne lub oznaki nadciśnienia wrotnego (np. żylaki, rekanalizowana żyła pępkowa).
   • Ogólne wrażenie radiologa zgodne z marskością.
   • Albumina w surowicy <3,5 gramów na decylitr (g/dL).
4. Uczestnik ma wywiad medyczny dotyczący przebytej cholecystektomii.
5. Uczestnicy zostaną wykluczeni, jeśli spełniają którekolwiek z następujących kryteriów: rozpoznanie niewyrównanej choroby wątroby lub dowody na nowe oznaki dekompensacji lub klinicznie znaczące pogorszenie funkcji wątroby w okresie kwalifikacji, na podstawie oceny badacza. Może to obejmować, ale nie ogranicza się do, znaczących zmian w następujących parametrach: bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, albumina, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), kreatynina, aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST).

6. Obecność lub historia któregokolwiek z poniższych:

   • Wodobrzusze.
   • Encefalopatia wątrobowa.
   • Krwawienie z żylaków.
   • Wynik Child-Pugh >6 (klasa B lub C), chyba że podwyższony INR jest przypisywany terapeutycznej antykoagulacji. (Uczestnicy z wyrównaną marskością [np. Child-Pugh A] również zostaną wykluczeni, jeśli zidentyfikowani za pomocą nieinwazyjnego algorytmu wykluczenia marskości, który obejmuje ocenę wyniku ELF, LSM, MRI/MRE, MRCP+ oraz parametrów klinicznych/laboratoryjnych).
   • Wynik Modelu dla Końcowej Fazy Choroby Wątroby >11.

7. Współistniejący zespół nakładania z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby rozpoznany podczas kwalifikacji przez AST lub ALT > 5 * ULN, oraz historycznie:

   • Dodatnie przeciwciała przeciwko mięśniom gładkim i/lub przeciwciała przeciwko mikrosomom wątroby i nerek (LKM), lub
   • Immunoglobulina G (IgG) >ULN, lub
   • Biopsja sugerująca autoimmunologiczne zapalenie wątroby.

8. Współistniejący zespół nakładania z pierwotną żółciową chorobą wątroby (PBC) rozpoznany na podstawie którejkolwiek z historycznych:

   • Dodatnie przeciwciała przeciwmitochondrialne, lub
   • Biopsja sugerująca PBC.
9. Klinicznie znacząca ostra lub przewlekła choroba wątroby o etiologii innej niż PSC.

10. Obecność dominującego zwężenia budzącego obawy kliniczne w MRCP podczas kwalifikacji. Jednak:

    - Uczestnicy z dominującym zwężeniem mogliby zostać włączeni, jeśli badacz ustali, że nie ma dowodów w MRI lub cholangiografii wskazujących na raka dróg żółciowych lub że zwężenie prawdopodobnie nie spowoduje znaczących wahań ALP podczas kwalifikacji lub okresu badania.

11. Założenie stentu przewodu żółciowego lub przezskórnego drenażu przewodu żółciowego w ciągu 3 miesięcy przed kwalifikacją. Jednak:

    - Uczestnicy, którzy przeszli procedurę balonowej dylatacji zwężenia, mogą zostać włączeni do badania po co najmniej 4 tygodniach od zabiegu.

12. Historia, dowody lub wysokie podejrzenie raka dróg żółciowych lub innego złośliwego nowotworu wątrobowo-żółciowego na podstawie obrazowania, wartości laboratoryjnych i/lub objawów klinicznych.

13. Zapalenie dróg żółciowych wstępujących w ciągu 60 dni przed kwalifikacją i do Dnia 1. Jednak:

    • Przewlekła antybiotykoterapia zapobiegawcza na zapalenie dróg żółciowych jest dozwolona w badaniu.
    • Intermittentne kursy antybiotyków w celu domniemanego leczenia zapalenia dróg żółciowych są dozwolone, jeśli poza 12-tygodniowym oknem przed kwalifikacją.
14. Przeszczep wątroby w przeszłości.
15. Badanie EKG podczas kwalifikacji z klinicznie znaczącymi nieprawidłowościami określonymi przez badacza.
16. Uczestnicy, u których wynik testu na HBsAg jest ujemny, ale HBcAb są dodatnie, będą uznani za kwalifikujących się, jeśli wyniki DNA HBV są ujemne podczas kwalifikacji (potwierdzone testem odruchowym PCR DNA HBV wykonanym przez laboratorium centralne). Uczestnicy z dodatnimi wynikami testu DNA HBV nie będą kwalifikowani.
17. Uczestnicy, u których wynik testu na RNA HCV jest dodatni podczas kwalifikacji. Uczestnicy, u których HCVAb są dodatnie bez dowodów na obecność RNA HCV, mogą zostać uznani za kwalifikujących się (samoistne wyeliminowanie wirusa lub wcześniej leczeni i wyleczeni [zdefiniowani jako brak dowodów na obecność RNA HCV co najmniej 12 tygodni przed punktem wyjścia]).
18. Uczestnik ma dodatni test na HIV podczas kwalifikacji lub obecnie otrzymuje terapię antyretrowirusową.
19. Historia nowotworu złośliwego zdiagnozowanego lub leczonego w ciągu 2 lat przed kwalifikacją (dopuszczalne jest niedawne miejscowe leczenie raka płaskonabłonkowego lub nieinwazyjnego raka podstawnokomórkowego skóry; rak in situ szyjki macicy jest dozwolony, jeśli odpowiednio leczony przed kwalifikacją); uczestnicy poddawani ocenie pod kątem nowotworu złośliwego nie są kwalifikowani.
20. Uczestnik nie jest w stanie powstrzymać się lub przewiduje stosowanie zabronionych lub wykluczonych leków, preparatów ziołowych, soku grejpfrutowego i innych substancji ograniczonych lub wymaganego okresu wypłukania przed podaniem pierwszej dawki interwencji badawczej przez cały okres badania i do wizyty kontrolnej.
21. Uczestnik nie stosował często lub w dużych ilościach (>= 20 papierosów dziennie) wyrobów tytoniowych, e-papierosów lub zawierających nikotynę lub nie miał powikłań związanych z paleniem.

22. Klinicznie istotne nadużywanie narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 miesięcy przed kwalifikacją.

    • Pozytywny test na narkotyki jest wykluczający, chyba że można go wytłumaczyć lekiem przepisanym.
    • Uczestnik spożywający alkohol w ilości większej niż 4 jednostki w dowolnym dniu lub 14 jednostek tygodniowo dla uczestników płci męskiej, lub większej niż 3 jednostki w dowolnym dniu lub 7 jednostek tygodniowo dla uczestników płci żeńskiej [1 jednostka alkoholu znajduje się w jednym piwie 12 uncji/355 mL (około 5% alkoholu), jednej szklance wina 5 uncji/148 mL (około 12% alkoholu) i jednej miarce 1,5 uncji/44 mL wódki 80-proof (około 40% alkoholu)].
23. Stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków towarzyszących jest niedozwolone, chyba że uczestnik ukończył okres wypłukania przed Dniem 1.
24. Uczestnicy nie powinni obecnie przyjmować kwasu ursodeoksycholowego, chyba że ukończyli okres wypłukania przed Dniem 1.
25. Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne na jakiekolwiek składniki terapeutyków małego interferującego RNA z N-acetylogalaktozaminą.
26. Stosowanie jakiegokolwiek leku eksperymentalnego, biologicznego lub wyrobu medycznego, lub udział w interwencyjnym badaniu klinicznym, jest zabronione w ciągu 4 tygodni przed kwalifikacją lub w ciągu 5 okresów półtrwania dla leków lub produktów biologicznych eksperymentalnych o znanym okresie półtrwania (w zależności od tego, co jest dłuższe). To ograniczenie obejmuje wszelkie procedury farmakologiczne, endoskopowe lub inne interwencyjne mające na celu modyfikację lub zmianę przebiegu PSC lub jej podstawowych procesów chorobowych.
27. Historia klinicznie znaczącej niestabilnej lub nieleczonej choroby lub jakiegokolwiek innego poważnego zaburzenia medycznego, które mogło zakłócić leczenie uczestnika, ocenę lub zgodność z protokołem.
28. Jakikolwiek ostry lub przewlekły stan lub inna choroba, która, zdaniem badacza, ograniczałaby zdolność uczestnika do ukończenia i/lub udziału w badaniu klinicznym.
29. Obecność jakichkolwiek innych warunków (np. geograficznych lub społecznych), rzeczywistych lub przewidywanych, które badacz określa jako ograniczające lub ograniczające udział uczestnika przez czas trwania badania.
30. Osoby zatrudnione przez sponsora, uczestniczącą organizację badań kontraktowych (CRO) lub miejsce badania - w tym stały personel, tymczasowi lub kontraktowi pracownicy, lub upoważnieni przedstawiciele bezpośrednio zaangażowani w prowadzenie badania - są wykluczone z udziału. To wykluczenie dotyczy również członków najbliższej rodziny (zdefiniowanych jako małżonek, rodzic, dziecko lub rodzeństwo, czy biologiczne, adoptowane lub prawnie uznane) pracowników sponsora, CRO lub miejsca badania. W przypadku dużych uniwersytetów lub akademickich systemów opieki zdrowotnej to ograniczenie dotyczy tylko osób bezpośrednio zaangażowanych w prowadzenie lub nadzór nad badaniem klinicznym lub będących częścią tego samego działu/jednostki prowadzącej badanie, w celu minimalizacji konfliktu interesów.