ドシチニブメシル酸塩錠（90-1408）を用いたEGFR変異陽性の局所進行または転移性非小細胞肺癌に対する用量漸増・用量拡張第I相／第II相臨床試験

選択基準：

1. 18歳から75歳まで（18歳および75歳を含む）、男性または女性。
2. 根治的手術または放射線療法が不可能な、組織学的または細胞学的に確認された局所進行性NSCLC（ステージIIIB/IIIc）または転移性NSCLC（ステージIV）の患者（国際対がん連合、第8版、2017年）。
3. EGFR-TKI（ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブなど、第3世代EGFR TKI薬を除く）による前治療中に疾患進行（画像証拠あり）が文書化されている、または様々な理由で治療を忍容できない局所進行性または転移性NSCLC患者（用量漸増部分にのみ適用）。
4. 初回診断後のいずれかの時点でEGFR TKIに感受性のあるEGFR活性化変異が確認された患者。用量漸増部分ではG719X、エクソン19欠失、L858R、L861Qを含み、用量拡大部分ではエクソン19欠失およびL858Rを含む。
5. 局所進行性または転移性NSCLCに対する事前の全身的抗腫瘍治療がない（一次化学療法を受けたがTKI治療を受けていない患者は登録可能）。早期段階のNSCLCに対して根治的手術、根治的化学放射線療法または補助療法（化学療法、放射線療法）を受け、後に疾患再発または転移を経験した患者は登録可能（用量拡大部分にのみ適用）。
6. RECIST 1.1固形腫瘍反応評価基準に基づき、患者が少なくとも1つの画像（CT、MRI）測定可能または評価可能病変を有し、ベースライン時に正確かつ反復可能な測定が可能であること（CTまたはMRIなど）。用量拡大部分では、160mgおよび200mg投与群において、脳転移を有する20～30例の患者において少なくとも1つの測定可能な頭蓋内病変が必要。病変の長径が10mm以上（病変が転移性リンパ節の場合、短径が15mm以上）、かつ病変が過去に放射線療法または生検を受けていないこと（患者に標的病変が1つしかなく生検が必要な場合、標的病変を生検可能であり、生検とスクリーニング期間中の腫瘍のベースライン評価との時間間隔が2週間以上であり、生検後も標的病変がRECIST1.1の定義を満たすこと）。追跡評価では同じ検査方法を使用すること。
7. ECOG performance scoreが0-1の被験者。
8. 余命が少なくとも12週間以上の患者。
9. スクリーニング期間中に十分な重要臓器機能を有する患者：a. 絶対好中球数（NEUT#）≥ 1.5 × 10^9/L（初回投与14日前以内の造血刺激因子使用なし）。b. 血小板数 ≥ 100 × 10^9/L（初回投与14日前以内の造血刺激因子または輸血使用なし）。c. ヘモグロビン＞90g/L（初回投与14日前以内の造血刺激因子または輸血使用なし）。d. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤ 2.5 × ULN（正常上限値）または ≤ 5 × ULN（肝転移患者）。e. 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN（正常上限値）または ≤ 3 × ULN（肝転移患者）。f. 凝固機能INR ≤ 1.5。g. 血清クレアチニン ≤ 1.5 × ULN（正常上限値）かつクレアチニンクリアランス率（CockcroftおよびGault式で計算）≥ 50ml/分。

10. 妊娠可能な女性被験者は、血液妊娠検査が陰性であることを確認し、研究薬使用中および最終投与後90日間以内に有効な避妊措置を使用することに同意すること。本プログラムでは、妊娠可能な女性被験者は性的に成熟した女性と定義する。(1) 子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない。(2) 自然無月経が連続12ヶ月間継続していない（がん治療後の無月経は妊娠可能性を排除しない）（すなわち、過去12連続ヶ月間にいつでも月経があった）。男性被験者の女性パートナーが妊娠可能な場合、被験者は研究治療初回投与から研究治療最終投与後90日まで適切な避妊措置を講じることに同意しなければならない。

11. 被験者は研究にインフォームドコンセントを与え、試験前にインフォームドコンセント文書に署名すること。

除外基準：

1. 研究治療初回投与28日前以内に、患者が前治療レジメンまたは臨床研究でいずれかの化学療法薬および/または免疫療法薬を使用したことがある。または研究治療初回投与28日前以内に大手術（血管アクセス確立手術を除く）を受けた、または＞30Gyの放射線を受けた。骨転移に対する局所的な緩和的放射線療法を除き、患者が研究治療初回投与14日前以内に前治療レジメンまたは臨床研究で実験薬または他の抗癌薬を使用した、または他の実験薬または抗癌薬の使用を5×半減期未満で中止した（例：エルロチニブ8日未満、ゲフィチニブ10日未満、イコチニブ2日未満、アファチニブ8日未満）。
2. 第3世代EGFR TKI薬（オシメルチニブ、ロシレチニブ（co-1686）、オルムチニブ（hm61713）、asp8273、egf816、メファチニブ、アビチニブなど）を使用したことがある患者。
3. 研究治療初回投与1ヶ月前以内に他の治療的臨床試験に参加した患者（薬剤の5半減期以上後に実験薬を中止した患者は研究に含めることができる）。
4. 患者がCYP3A4強力阻害剤または誘導剤、または抗腫瘍適応のある漢方薬を使用中（または使用中止できない）。
5. 前抗癌治療による有害事象から回復していない（≤1度に回復）（脱毛を除く）患者。
6. 治療開始5年以内に他の悪性腫瘍を有する患者（根治的治療を受け再発の証拠のない基底細胞癌または扁平上皮癌（黒色腫ではない）、乳房/子宮頸部上皮内癌、表在性膀胱癌および他の上皮内癌を除く）。
7. 患者の薬剤嚥下に影響を与え、試験薬の吸収または薬物動態パラメータに重大な影響を与える状態、あらゆる種類の制御不能な悪心・嘔吐、慢性胃腸疾患、患者の薬剤嚥下不能、胃腸切除または手術の病歴を含む。
8. 既知の臓器移植の病歴を有する患者。
9. 以下の心臓基準のいずれかを満たす：男性でQTc間隔＞450ms、女性で＞470ms（Fridericia式で計算したQTc間隔）。臨床的に意義のあるあらゆる種類のECG形態異常、完全左脚ブロック、III度ブロック、II度ブロック、PR間隔＞250msを含む。QTc延長または不整脈イベントのリスクを増加させる可能性のある様々な因子、心不全、低カリウム血症、先天性長QT症候群、近親者における長QT症候群の家族歴または40歳以前の原因不明の突然死、および既知のQT間隔延長を引き起こす薬剤の使用。
10. 既往歴：間質性肺疾患、薬剤性間質性肺疾患、ステロイド治療を要する放射線肺炎、臨床的証拠を有する活動性間質性肺疾患。活動性肺結核（TB）で抗結核治療を受けており、またはスクリーニング1年前以内に抗結核治療を受けた患者。
11. 肺機能検査：1秒量（FEV1）/努力性肺活量（FVC）＜70%、FEV1%＜30%、またはDLCO%＜40%。
12. 脊髄圧迫、または髄膜転移、または症状を有し未治療の脳転移を有する患者（研究治療開始4週間以上前から無症状、安定、ステロイド治療を必要としない患者を除く）。
13. 患者が研究薬の有効成分または不活性賦形剤、研究薬と化学構造が類似した薬剤または類似薬剤などに対する過敏症の病歴を有する。
14. 初回診断後のいずれかの時点で、確認されたEGFR 20エクソン挿入変異を有する。
15. 被験者が急性感染症の段階にあり、医学的治療を必要とする。
16. B型肝炎またはC型肝炎の活動期：HBsAg陽性かつHBV DNA ≥ 10^3コピー/mLまたは ≥ 200 IU/mL（HBsAg陽性時にはHBV DNAが必要）、HCVAb陽性かつHCV-RNA ≥ 10^3コピー/mL（HCVAb陽性時にはHCV-RNAが必要）。
17. 被験者がHIV陽性。
18. 精神障害の明確な病歴を有し、治療のために薬物を服用している被験者。
19. 被験者が薬物乱用の病歴を有する。
20. 妊娠中または授乳中の女性。
21. 妊娠可能な年齢の女性および妊娠可能な男性が、インフォームドコンセント署名時から研究薬最終使用後90日までの期間に有効な避妊措置を講じることができない。
22. 研究者が、研究結果に影響を与え、研究全体の過程を妨害する可能性のある他の因子（過去または現在の身体状態、治療または検査異常など）が存在すると判断する。または研究者が、研究参加が患者の利益を最大化できないと判断する。
23. 研究者の判断において、何らかの理由で被験者が本研究に参加するのに適さない。