Фаза I/Фаза II клинического исследования с повышением дозы и расширением дозы мезилата дозитиниба в таблетках (90-1408) для лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с положительной мутацией EGFR

Критерии включения:

1. Возраст 18-75 лет (включая 18 и 75 лет), мужчины или женщины.
2. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным местно-распространенным НМРЛ (стадия IIIB/IIIc) или метастатическим НМРЛ (стадия IV), которые не могут быть подвергнуты радикальной операции или лучевой терапии (Международный противораковый союз, 8-е издание, 2017).
3. Пациенты с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, у которых зафиксировано прогрессирование заболевания (с визуализационными доказательствами) во время предыдущего непрерывного лечения EGFR-TKI (такими как гефитиниб, эрлотиниб, икотиниб, афатиниб и др., исключая препараты EGFR TKI третьего поколения), или которые не могут переносить лечение по различным причинам (применимо только к фазе повышения дозы).
4. Пациенты с подтвержденными активирующими мутациями EGFR, чувствительными к EGFR TKI, в любое время после первоначального диагноза, в фазе повышения дозы, включая G719X, делецию экзона 19, L858R, L861Q, в фазе расширения дозы, включая делецию экзона 19 и L858R.
5. Отсутствие предшествующей системной противоопухолевой терапии по поводу местно-распространенного или метастатического НМРЛ (пациенты, которые получали химиотерапию первой линии, но не лечение TKI, могут быть включены). Пациенты, которые прошли радикальную операцию, радикальную химиолучевую терапию или адъювантное лечение (химиотерапию, лучевую терапию) по поводу НМРЛ ранней стадии и у которых позже произошел рецидив или метастазирование, могут быть включены (применимо только к фазе расширения дозы).
6. Согласно критериям оценки ответа RECIST 1.1 для солидных опухолей, у пациента есть по крайней мере одно визуализационное (КТ, МРТ) измеряемое или оцениваемое образование, и точное и повторяемое измерение может быть выполнено на исходном уровне, например, с помощью КТ или МРТ. В фазе расширения дозы, для групп доз 160 мг и 200 мг, требуется по крайней мере одно измеряемое внутричерепное поражение у 20-30 пациентов с метастазами в мозг. Длинный диаметр поражения больше или равен 10 мм (если поражение - метастатический лимфатический узел, короткий диаметр больше или равен 15 мм), и поражение не подвергалось лучевой терапии или биопсии в прошлом (если у пациента только одна целевая lesion и требуется биопсия, целевая lesion может быть подвергнута биопсии, и временной интервал между биопсией и исходной оценкой опухоли в скрининговый период должен быть более 2 недель, и целевая lesion все еще соответствует определению в RECIST1.1 после биопсии). Один и тот же метод исследования должен использоваться в последующих оценках.
7. Субъекты с показателем статуса активности по шкале ECOG 0-1.
8. Пациенты, чья ожидаемая продолжительность жизни составляет не менее 12 недель.
9. Пациенты имеют адекватные функции важных органов во время скрининга, включая: a. Абсолютное количество нейтрофилов (NEUT#) ≥ 1,5 x 10^9/л без использования гемопоэтических стимулирующих факторов в течение 14 дней до первого введения; b. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9 / л без использования гемопоэтических стимулирующих факторов или переливания крови в течение 14 дней до первого введения; c. Гемоглобин>90г/л без использования гемопоэтических стимулирующих факторов или переливания крови в течение 14 дней до первого введения; d. Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН (ВГН = верхний предел нормального значения) или ≤ 5 x ВГН (пациенты с метастазами в печень); e. Общий билирубин ≤1,5 x ВГН (ВГН = верхний предел нормального значения) или ≤ 3 x ВГН (пациенты с метастазами в печень); f. Коагуляционная функция МНО ≤ 1,5; g. Сывороточный креатинин ≤ 1,5 x ВГН (ВГН = верхний предел нормального значения) и клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 50 мл / мин.

10. Женщины детородного возраста должны подтвердить, что анализ крови на беременность отрицательный, и согласиться использовать эффективные противозачаточные меры во время применения исследуемого препарата и в течение 90 дней после последнего введения.

    В этой программе женщины детородного возраста определяются как сексуально зрелые женщины. (1) Не выполнена гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия; (2) Естественная аменорея не продолжалась в течение 12 последовательных месяцев (аменорея после лечения рака не исключает фертильность) (т.е. менструация происходила в любое время в течение предыдущих 12 последовательных месяцев); если партнерша мужчины-субъекта фертильна, субъект должен согласиться принимать адекватные противозачаточные меры с момента первого введения исследуемого лечения до 90 дней после последнего введения исследуемого лечения.

11. Субъекты должны дать информированное согласие на исследование и подписать форму информированного согласия до начала испытания.

Критерии исключения:

1. В течение 28 дней до первого введения исследуемого лечения пациенты использовали любые химиотерапевтические препараты и/или иммунотерапевтические препараты в предыдущей схеме лечения или клиническом исследовании; или перенесли большую операцию (исключая операцию по установке сосудистого доступа) или получили > 30 Гр в течение 28 дней до первого введения исследуемого лечения. Кроме местной паллиативной лучевой терапии по поводу метастазов в кости, пациент использовал экспериментальный препарат или другие противораковые препараты в предыдущей схеме лечения или клиническом исследовании в течение 14 дней до первого введения исследуемого лечения, или прекратил использование других экспериментальных препаратов или противораковых препаратов менее чем за 5 × период полувыведения (например, эрлотиниб менее 8 дней, гефитиниб менее 10 дней, икотиниб менее 2 дней, афатиниб менее 8 дней).
2. Пациенты, которые использовали препараты EGFR TKI третьего поколения (такие как Осимертиниб, розилетиниб (co-1686), олмутиниб (hm61713), asp8273, egf816, Мефатиниб, Авитиниб и др.).
3. Пациенты, которые участвовали в других терапевтических клинических испытаниях в течение одного месяца до первого введения (пациенты, которые прекратили прием экспериментального препарата после более чем пяти периодов полувыведения препарата, могут быть включены в исследование).
4. Пациенты используют (или не могут прекратить использование) сильного ингибитора или индуктора CYP3A4 или китайских травяных лекарственных средств с противоопухолевыми показаниями.
5. Пациенты, у которых не восстановились от нежелательных явлений, вызванных предыдущей противоопухолевой терапией (восстановились до ≤ 1 степени) (кроме алопеции).
6. Пациенты с другими злокачественными опухолями в течение 5 лет до начала лечения (за исключением базальноклеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, который не является меланомой, рака in situ молочной железы/шейки матки, поверхностного рака мочевого пузыря и другого рака in situ, которые получили радикальное лечение и без признаков рецидива).
7. Любое состояние, которое влияет на проглатывание препарата пациентами и серьезно влияет на всасывание или фармакокинетические параметры исследуемого препарата, включая любой вид неконтролируемой тошноты и рвоты, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность пациента проглотить препарат, анамнез резекции желудочно-кишечного тракта или операции.
8. Пациенты с известной трансплантацией органов.
9. Соответствие любому из следующих кардиологических критериев: Интервал QTc > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин (интервал QTc, рассчитанный по формуле Фридерича). Все виды морфологических аномалий ЭКГ, имеющих клиническое значение, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада III степени, блокада II степени, интервал PR > 250 мс. Различные факторы, которые могут увеличить риск удлинения QTc или аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного QT, семейный анамнез ближайших родственников с синдромом удлиненного QT или необъяснимая внезапная смерть до 40 лет, и использование любого препарата с известным удлинением интервала QT.
10. Предыдущий медицинский анамнез: интерстициальное заболевание легких, лекарственное интерстициальное заболевание легких, радиационный пневмонит, требующий лечения стероидами, активное интерстициальное заболевание легких с клиническими доказательствами; пациенты с активным туберкулезом (ТБ), которые получают противотуберкулезное лечение или получали противотуберкулезное лечение в течение одного года до скрининга.
11. Исследование функции легких: объем форсированного выдоха за первую секунду (ОВФ1) / форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) < 70%, ОВФ1% < 30%, или DLCO% < 40%.
12. Пациенты с компрессией спинного мозга, или менингеальными метастазами, или симптомными и нелеченными метастазами в мозг (за исключением тех, кто бессимптомен, стабилен и не нуждается в терапии стероидами более 4 недель до начала исследуемого лечения).
13. У пациентов в анамнезе есть гиперчувствительность к активным ингредиентам или неактивным наполнителям исследуемого препарата, препаратам с химической структурой, аналогичной исследуемому препарату, или аналогичным препаратам и т.д.).
14. В любое время после первоначального диагноза имеются подтвержденные мутации вставки экзона 20 EGFR.
15. Субъекты находятся в стадии острой инфекции и нуждаются в медицинском лечении.
16. В активной стадии гепатита B или гепатита C: HBsAg положительный и ДНК HBV ≥ 10^3 копий/мл или ≥ 200 МЕ/мл (требуется ДНК HBV, когда HBsAg положительный), HCVAb положительный и РНК HCV ≥ 10^3 копий/мл (требуется РНК HCV, когда HCVAb положительный).
17. Субъекты ВИЧ-положительные.
18. Субъекты с ясным анамнезом психических расстройств и которые принимали лекарства для лечения.
19. Субъекты имеют анамнез злоупотребления наркотиками.
20. Беременные или кормящие женщины.
21. Женщины детородного возраста и фертильные мужчины не могут принимать эффективные противозачаточные меры в период от подписания информированного согласия до 90 дней после последнего применения исследуемого препарата.
22. Исследователь считает, что существуют другие факторы, которые могут повлиять на результаты исследования и вмешаться во весь процесс исследования, включая прошлые или существующие физические состояния, лечение или лабораторные аномалии и т.д.; или исследователь считает, что участие в исследовании не может максимизировать пользу для пациентов.
23. Субъекты не подходят для участия в этом исследовании по любой причине по мнению исследователя.