Um Estudo Clínico de Fase I/Fase II de Escalação de Dose e Expansão de Dose de Comprimidos de Mesilato de Dositinib (90-1408) no Tratamento de Cancro do Pulmão de Não Pequenas Células Localmente Avançado ou Metastático com Mutação EGFR Positiva

Critérios de Inclusão:

1. 18-75 anos de idade (incluindo 18 e 75 anos), masculino ou feminino.
2. Pacientes com CPNPC localmente avançado (estádio IIIB/IIIc) ou metastático (estádio IV) confirmado histológica ou citologicamente, incapazes de se submeter a cirurgia radical ou radioterapia (Aliança Internacional contra o Cancro, 8ª Edição, 2017).
3. Pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com documentação de progressão da doença (com evidência imagiológica) durante tratamentos prévios contínuos com EGFR-TKI (como gefitinib, erlotinib, icotinib, afatinib, etc., excluindo fármacos EGFR TKI de terceira geração), ou que não tolerem os tratamentos por várias razões (aplicável apenas à parte de escalada de dose).
4. Pacientes com mutações ativadoras de EGFR confirmadas sensíveis a EGFR TKI em qualquer momento após o diagnóstico inicial, na parte de escalada de dose incluindo G719X, deleção do exão 19, L858R, L861Q, na parte de expansão de dose incluindo deleção do exão 19 e L858R.
5. Sem terapia antitumoral sistémica prévia para CPNPC localmente avançado ou metastático (pacientes que receberam quimioterapia de primeira linha mas não tratamento com TKI podem ser incluídos). Pacientes submetidos a cirurgia radical, quimiorradioterapia radical ou tratamento adjuvante (quimioterapia, radioterapia) para CPNPC em estadio inicial e que posteriormente apresentaram recidiva ou metastização podem ser incluídos (aplicável apenas à parte de expansão de dose).
6. De acordo com os critérios de avaliação de resposta RECIST 1.1 em tumores sólidos, o paciente tem pelo menos uma lesão mensurável ou avaliável por imagem (TC, RM), e medição precisa e repetível pode ser feita na linha de base, como TC ou RM. Na parte de expansão de dose, para os grupos de dose de 160 mg e 200 mg, é necessária pelo menos uma lesão intracraniana mensurável em 20 a 30 pacientes com metastização cerebral. O diâmetro longo da lesão é superior ou igual a 10 mm (se a lesão for um gânglio linfático metastático, o diâmetro curto é superior ou igual a 15 mm), e a lesão não recebeu radioterapia ou biópsia no passado (se o paciente tiver apenas uma lesão alvo e necessitar de biópsia, a lesão alvo pode ser biopsada, e o intervalo de tempo entre a biópsia e a avaliação de base do tumor no período de rastreio deve ser superior a 2 semanas, e a lesão alvo ainda deve cumprir a definição em RECIST1.1 após biópsia). O mesmo método de teste deve ser utilizado nas avaliações de seguimento.
7. Sujeitos com pontuação de desempenho ECOG de 0-1.
8. Pacientes com esperança de vida de pelo menos 12 semanas.
9. Pacientes com funções orgânicas importantes adequadas durante o rastreio, incluindo: a. Contagem absoluta de neutrófilos (NEUT#) ≥ 1,5 x 10^9/L sem uso de fator estimulante hematopoiético nos 14 dias antes da primeira administração; b. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L sem uso de fator estimulante hematopoiético ou transfusão sanguínea nos 14 dias antes da primeira administração; c. Hemoglobina>90g/L sem uso de fator estimulante hematopoiético ou transfusão sanguínea nos 14 dias antes da primeira administração; d. Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (LSN = limite superior normal) ou ≤ 5 x LSN (pacientes com metastização hepática); e. Bilirrubina total ≤1,5 x LSN (LSN = limite superior normal) ou ≤ 3 x LSN (pacientes com metastização hepática); f. Função de coagulação INR ≤ 1,5; g. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN (LSN = limite superior normal) e taxa de depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft e Gault) ≥ 50ml/min.

10. Sujeitos do sexo feminino em idade fértil devem confirmar que o teste de gravidez no sangue é negativo e concordar em usar medidas contracetivas eficazes durante a utilização do fármaco do estudo e até 90 dias após a última administração.

    Neste programa, sujeitos do sexo feminino em idade fértil são definidos como mulheres sexualmente maduras. (1) Não foi realizada histerectomia ou ooforectomia bilateral; (2) A amenorreia natural não dura há 12 meses consecutivos (a amenorreia após tratamento do cancro não exclui fertilidade) (ou seja, ocorreu menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores); se a parceira feminina de um sujeito masculino for fértil, o sujeito deve concordar em tomar medidas contracetivas adequadas desde a primeira administração do tratamento do estudo até 90 dias após a última administração do tratamento do estudo.

11. Os sujeitos devem dar consentimento informado para o estudo e assinar o formulário de consentimento informado antes do ensaio.

Critérios de Exclusão:

1. Nos 28 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo, os pacientes utilizaram quaisquer fármacos de quimioterapia e/ou fármacos de imunoterapia no regime de tratamento anterior ou estudo clínico; ou foram submetidos a cirurgia maior (excluindo cirurgia de estabelecimento de acesso vascular) ou receberam > 30Gy nos 28 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo. Além da radioterapia paliativa local para metastização óssea, o paciente utilizou um fármaco experimental ou outros fármacos anticancerígenos no regime de tratamento anterior ou estudo clínico nos 14 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo, ou interrompeu a utilização de outros fármacos experimentais ou anticancerígenos há menos de 5 × meia-vida (por exemplo, erlotinib há menos de 8 dias, gefitinib há menos de 10 dias, icotinib há menos de 2 dias, afatinib há menos de 8 dias).
2. Pacientes que utilizaram fármacos EGFR TKI de terceira geração (como Osimertinib, rociletinib (co-1686), olmutinib (hm61713), asp8273, egf816, Mefatinib, Avitinib, etc.).
3. Pacientes que participaram noutros ensaios clínicos terapêuticos no mês anterior à primeira administração (pacientes que descontinuaram o fármaco experimental após mais de cinco meias-vidas do fármaco podem ser incluídos no estudo).
4. Os pacientes estão a utilizar (ou não podem parar de utilizar) inibidor ou indutor forte de CYP3A4 ou fitoterapia com indicações antitumorais.
5. Pacientes que não recuperaram dos eventos adversos causados pela terapia antitumoral anterior (recuperados para ≤ grau 1) (exceto alopécia).
6. Pacientes com outros tumores malignos nos 5 anos anteriores ao início do tratamento (exceto carcinoma de células basais ou carcinoma de células escamosas da pele que não seja melanoma, carcinoma in situ da mama/colo do útero, carcinoma superficial da bexiga e outro carcinoma in situ que receberam tratamento radical e sem evidência de recidiva).
7. Qualquer condição que afete a deglutição do fármaco pelos pacientes e afete gravemente a absorção ou parâmetros farmacocinéticos do fármaco em investigação, incluindo qualquer tipo de náusea e vómito incontroláveis, doenças gastrointestinais crónicas, incapacidade do paciente para deglutir o fármaco, histórico de resseção ou cirurgia gastrointestinal.
8. Pacientes com historial conhecido de transplante de órgãos.
9. Preencher qualquer dos seguintes critérios cardíacos: Intervalo QTc > 450ms no masculino e > 470ms no feminino (intervalo QTc calculado pela fórmula de Fridericia). Todos os tipos de anomalias morfológicas no ECG com significado clínico, como bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio de grau III, bloqueio de grau II, intervalo PR > 250ms. Vários fatores que possam aumentar o risco de prolongamento do QTc ou eventos de arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congénito, historial familiar de síndrome do QT longo em familiares diretos ou morte súbita inexplicada antes dos 40 anos de idade, e a utilização de qualquer fármaco com prolongamento conhecido do intervalo QT.
10. Historial médico passado: doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por fármacos, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides, doença pulmonar intersticial ativa com evidência clínica; pacientes com tuberculose (TB) ativa que estão a receber tratamento anti tuberculose ou receberam tratamento anti tuberculose no ano anterior ao rastreio.
11. Teste de função pulmonar: volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) / capacidade vital forçada (CVF) < 70%, VEF1% < 30%, ou DLCO% < 40%.
12. Pacientes com compressão medular, ou metastização meníngea, ou metastização cerebral sintomática e não tratada (exceto aqueles que são assintomáticos, estáveis, e não necessitam de terapia com esteroides por mais de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo).
13. Os pacientes têm historial de hipersensibilidade aos ingredientes ativos ou excipientes inativos do fármaco do estudo, fármacos com estrutura química semelhante ao fármaco do estudo ou fármacos semelhantes, etc.).
14. Em qualquer momento após o diagnóstico inicial, existem mutações de inserção do exão 20 de EGFR confirmadas.
15. Os sujeitos estão em fase de infeção aguda e necessitam de tratamento médico.
16. Em fase ativa de hepatite B ou hepatite C: HBsAg positivo e DNA do VHB ≥ 10^3 cópias/mL ou ≥ 200 UI/mL (DNA do VHB é necessário quando HBsAg é positivo), HCVAb positivo e RNA do VHC ≥ 10^3 cópias/mL (RNA do VHC é necessário quando HCVAb é positivo).
17. Sujeitos são HIV positivos.
18. Sujeitos com historial claro de perturbações mentais e que tenham tomado medicação para tratamento.
19. Sujeitos têm historial de abuso de substâncias.
20. Mulheres grávidas ou a amamentar.
21. Mulheres em idade fértil e homens férteis não podem tomar medidas contracetivas eficazes durante o período desde a assinatura do consentimento informado até 90 dias após a última utilização do fármaco do estudo.
22. O investigador considera que existem outros fatores que possam afetar os resultados do estudo e interferir com todo o processo do estudo, incluindo condições físicas passadas ou existentes, tratamento ou anomalias laboratoriais, etc.; ou o investigador considera que participar no estudo não pode maximizar os benefícios para os pacientes.
23. Os sujeitos não são adequados para participar neste estudo por qualquer razão no julgamento do investigador.