甲磺酸多西替尼片（90-1408）治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的剂量递增和剂量扩展I/II期临床研究

纳入标准：

1. 18-75岁（含18岁和75岁），男性或女性。
2. 经组织学或细胞学确认的局部晚期NSCLC（IIIB/IIIc期）或转移性NSCLC（IV期）患者，无法接受根治性手术或放疗（国际抗癌联盟，第8版，2017年）。
3. 局部晚期或转移性NSCLC患者，在既往持续接受EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼等，不包括第三代EGFR TKI药物）治疗期间出现疾病进展（有影像学证据），或因各种原因无法耐受治疗（仅适用于剂量递增部分）。
4. 在初始诊断后任何时间确认存在对EGFR TKI敏感的EGFR激活突变，剂量递增部分包括G719X、外显子19缺失、L858R、L861Q，剂量扩展部分包括外显子19缺失和L858R。
5. 既往未接受针对局部晚期或转移性NSCLC的全身抗肿瘤治疗（曾接受一线化疗但未接受TKI治疗的患者可入组）。 曾接受早期NSCLC根治性手术、根治性放化疗或辅助治疗（化疗、放疗）后出现疾病复发或转移的患者可入组（仅适用于剂量扩展部分）。
6. 根据实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1，患者至少有一个影像学（CT、MRI）可测量或可评估病灶，且在基线时可进行准确且可重复的测量，如CT或MRI。 在剂量扩展部分，对于160 mg和200 mg剂量组，20至30名脑转移患者中至少需要一个可测量的颅内病灶。 病灶长径≥10 mm（若病灶为转移淋巴结，则短径≥15 mm），且病灶既往未接受放疗或活检（若患者仅有一个靶病灶且需进行活检，可对靶病灶进行活检，活检与筛选期肿瘤基线评估的时间间隔必须超过2周，且活检后靶病灶仍符合RECIST1.1定义）。 随访评估应采用相同的检测方法。
7. 受试者ECOG体能状态评分为0-1。
8. 患者预期寿命至少为12周。
9. 患者在筛选期间具有足够的重要器官功能，包括：a. 绝对中性粒细胞计数（NEUT#）≥1.5×10^9/L，首次给药前14天内未使用造血刺激因子；b. 血小板计数≥100×10^9/L，首次给药前14天内未使用造血刺激因子或输血；c. 血红蛋白>90g/L，首次给药前14天内未使用造血刺激因子或输血；d. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN（ULN=正常值上限）或≤5×ULN（肝转移患者）；e. 总胆红素≤1.5×ULN（ULN=正常值上限）或≤3×ULN（肝转移患者）；f. 凝血功能INR≤1.5；g. 血清肌酐≤1.5×ULN（ULN=正常值上限）且肌酐清除率（按Cockcroft和Gault公式计算）≥50ml/min。

10. 育龄女性受试者必须确认血妊娠试验为阴性，并同意在研究药物使用期间及末次给药后90天内使用有效的避孕措施。

    本方案中，育龄女性受试者定义为性成熟女性。 (1) 未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术；(2) 自然停经未持续满12个月（癌症治疗后停经不能排除生育能力）（即过去连续12个月内任何时间有月经）；若男性受试者的女性伴侣有生育能力，受试者必须同意从首次研究治疗给药至研究治疗末次给药后90天采取充分的避孕措施。

11. 受试者应对研究知情同意，并在试验前签署知情同意书。

排除标准：

1. 在研究治疗首次给药前28天内，患者曾在前一治疗方案或临床研究中使用任何化疗药物和/或免疫治疗药物；或曾接受大手术（不包括血管通路建立手术）或在研究治疗首次给药前28天内接受>30Gy放疗。 除针对骨转移的局部姑息放疗外，患者在前一治疗方案或临床研究中，在研究治疗首次给药前14天内使用过试验药物或其他抗癌药物，或停用其他试验药物或抗癌药物未满5×半衰期（例如，厄洛替尼未满8天，吉非替尼未满10天，埃克替尼未满2天，阿法替尼未满8天）。
2. 曾使用第三代EGFR TKI药物（如奥希替尼、rociletinib（co-1686）、olmutinib（hm61713）、asp8273、egf816、美法替尼、阿维替尼等）的患者。
3. 在首次给药前一个月内参加过其他治疗性临床试验的患者（停药时间超过药物五个半衰期的实验药物受试者可纳入研究）。
4. 患者正在使用（或无法停用）CYP3A4强效抑制剂或诱导剂或具有抗肿瘤适应症的中草药。
5. 未从既往抗肿瘤治疗引起的不良事件中恢复（恢复至≤1级）的患者（脱发除外）。
6. 治疗开始前5年内患有其他恶性肿瘤（除外已接受根治性治疗且无复发证据的基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌等非黑色素瘤皮肤癌、乳腺/宫颈原位癌、浅表性膀胱癌及其他原位癌）。
7. 任何影响患者吞咽药物并严重影响研究药物吸收或药代动力学参数的情况，包括任何类型的不可控恶心呕吐、慢性胃肠道疾病、患者无法吞咽药物、胃肠道切除或手术史。
8. 已知有器官移植史的患者。
9. 符合以下任一心脏标准：男性QTc间期>450ms，女性>470ms（按Fridericia公式计算QTc间期）。 具有临床意义的各类心电图形态异常，如完全性左束支传导阻滞、III度传导阻滞、II度传导阻滞、PR间期>250ms。 可能增加QTc延长或心律失常事件风险的各种因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT综合征、直系亲属有长QT综合征史或40岁前不明原因猝死，以及使用任何已知可延长QT间期的药物。
10. 既往病史：间质性肺病、药物性间质性肺病、需类固醇治疗的放射性肺炎、有临床证据的活动性间质性肺病；正在接受抗结核治疗或在筛选前一年内接受过抗结核治疗的活动性肺结核（TB）患者。
11. 肺功能检查：一秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）<70%，FEV1%<30%，或DLCO%<40%。
12. 有脊髓压迫、或脑膜转移、或有症状且未经治疗的脑转移患者（除外在研究治疗开始前超过4周无症状、稳定且无需类固醇治疗的患者）。
13. 患者有对研究药物活性成分或非活性辅料、化学结构与研究药物相似或同类药物等过敏史。
14. 在初始诊断后任何时间，确认存在EGFR 20号外显子插入突变。
15. 受试者处于急性感染期且需要药物治疗。
16. 乙型或丙型肝炎活动期：HBsAg阳性且HBV DNA≥10^3拷贝/mL或≥200 IU/mL（HBsAg阳性时需检测HBV DNA），HCVAb阳性且HCV-RNA≥10^3拷贝/mL（HCVAb阳性时需检测HCV-RNA）。
17. 受试者HIV阳性。
18. 有明确精神疾病史且正在接受药物治疗的受试者。
19. 受试者有药物滥用史。
20. 妊娠或哺乳期妇女。
21. 育龄妇女及有生育能力的男性在签署知情同意书至研究药物末次使用后90天期间无法采取有效避孕措施。
22. 研究者认为存在其他可能影响研究结果并干扰研究全过程的因素，包括过去或现有的身体状况、治疗或实验室异常等；或研究者认为参与研究无法使患者获得最大利益。
23. 研究者判断受试者因任何原因不适合参与本研究。