Dávková eskalace a dávková expanze Fáze I/Fáze II klinické studie tablet mesylanu dositinibu (90-1408) v léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic s pozitivní mutací EGFR

Kritéria zařazení:

1. 18-75 let (včetně 18 a 75 let), muž nebo žena.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzení pacienti s lokálně pokročilým NSCLC (stadium IIIB/IIIc) nebo metastatickým NSCLC (stadium IV), kteří nemohou podstoupit radikální chirurgický výkon nebo radioterapii (Mezinárodní aliance proti rakovině, 8. vydání, 2017).
3. Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC, kteří mají dokumentované onemocnění progrese (s obrazovým důkazem) během předchozí kontinuální léčby EGFR-TKI (jako je gefitinib, erlotinib, ikotinib, afatinib atd., kromě léků EGFR TKI třetí generace), nebo nemohou tolerovat léčbu z různých důvodů (platí pouze pro část s eskalací dávky).
4. Pacienti s potvrzenými EGFR aktivačními mutacemi, které jsou citlivé na EGFR TKI v kterémkoli čase po počáteční diagnóze, v části eskalace dávky včetně G719X, delece exonu 19, L858R, L861Q, v části expanze dávky včetně delece exonu 19 a L858R.
5. Žádná předchozí systémová protinádorová léčba pro lokálně pokročilý nebo metastatický NSCLC (pacienti, kteří podstoupili první linii chemoterapie, ale ne léčbu TKI, mohou být zařazeni). Pacienti, kteří podstoupili radikální chirurgický výkon, radikální chemoradioterapii nebo adjuvantní léčbu (chemoterapie, radioterapie) pro časné stadium NSCLC a později došlo k recidivě nebo metastázám onemocnění, mohou být zařazeni (platí pouze pro část expanze dávky).
6. Podle kritérií hodnocení odpovědi RECIST 1.1 u solidních nádorů má pacient alespoň jeden zobrazovací (CT, MRI) měřitelný nebo hodnotitelný lézi a lze provést přesné a opakovatelné měření v baseline, jako je CT nebo MRI. V části expanze dávky, pro skupiny s dávkou 160 mg a 200 mg, je u 20 až 30 pacientů s mozkovými metastázami vyžadována alespoň jedna měřitelná intrakraniální léze. Dlouhý průměr léze je větší nebo roven 10 mm (pokud je léze metastatická lymfatická uzlina, krátký průměr je větší nebo roven 15 mm) a léze v minulosti nepodstoupila radioterapii nebo biopsii (pokud má pacient pouze jednu cílovou lézi a je nutná biopsie, cílovou lézi lze bioptovat a časový interval mezi biopsií a základním hodnocením nádoru v screeningovém období musí být více než 2 týdny a cílové léze stále splňuje definici v RECIST1.1 po biopsii). Stejná zkušební metoda by měla být použita v následných hodnoceních.
7. Subjekty s ECOG výkonnostním skóre 0-1.
8. Pacienti, jejichž očekávaná délka života je alespoň 12 týdnů.
9. Pacienti mají adekvátní funkce důležitých orgánů během screeningu, včetně: a. Absolutní počet neutrofilů (NEUT#) ≥ 1,5 x 10^9/l bez použití hematopoetického stimulačního faktoru do 14 dnů před prvním podáním; b. Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l bez použití hematopoetického stimulačního faktoru nebo krevní transfuze do 14 dnů před prvním podáním; c. Hemoglobin > 90 g/l bez použití hematopoetického stimulačního faktoru nebo krevní transfuze do 14 dnů před prvním podáním; d. Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN (ULN = horní mez normální hodnoty) nebo ≤ 5 x ULN (pacienti s jaterními metastázami); e. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (ULN = horní mez normální hodnoty) nebo ≤ 3 x ULN (pacienti s jaterními metastázami); f. Funkce srážení INR ≤ 1,5; g. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN (ULN = horní mez normální hodnoty) a clearance kreatininu (vypočtená podle Cockcroft a Gaultova vzorce) ≥ 50 ml/min.

10. Ženské subjekty v plodném věku musí potvrdit, že krevní těhotenský test je negativní a souhlasit s používáním účinných antikoncepčních opatření během užívání studijního léku a do 90 dnů po posledním podání.

    V tomto programu jsou ženské subjekty v plodném věku definovány jako sexuálně zralé ženy. (1) Nebyl proveden hysterektomie nebo bilaterální ovarektomie; (2) Přirozená amenorea netrvá 12 po sobě jdoucích měsíců (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje plodnost) (tj. menstruace se vyskytla kdykoli během předchozích 12 po sobě jdoucích měsíců); pokud je partnerka mužského subjektu plodná, subjekt musí souhlasit s přijetím adekvátních antikoncepčních opatření od prvního podání studijní léčby do 90 dnů po posledním podání studijní léčby.

11. Subjekty by měly dát informovaný souhlas se studií a podepsat formulář informovaného souhlasu před zahájením studie.

Kritéria vyloučení:

1. Do 28 dnů před prvním podáním studijní léčby pacienti použili jakékoli chemoterapeutické léky a/nebo imunoterapeutické léky v předchozím léčebném režimu nebo klinické studii; nebo podstoupili velký chirurgický výkon (kromě operace k zavedení cévního přístupu) nebo obdrželi > 30 Gy do 28 dnů před prvním podáním studijní léčby. Kromě lokální paliativní radioterapie pro kostní metastázy pacient použil experimentální lék nebo jiné protinádorové léky v předchozím léčebném režimu nebo klinické studii do 14 dnů před prvním podáním studijní léčby, nebo přestal používat jiné experimentální léky nebo protinádorové léky na méně než 5 × poločas (např. erlotinib méně než 8 dnů, gefitinib méně než 10 dnů, ikotinib méně než 2 dny, afatinib méně než 8 dnů).
2. Pacienti, kteří použili léky EGFR TKI třetí generace (jako je osimertinib, rociletinib (co-1686), olmutinib (hm61713), asp8273, egf816, mefatinib, avitinib atd.).
3. Pacienti, kteří se zúčastnili jiných terapeutických klinických studií do jednoho měsíce před prvním podáním (pacienti, kteří přerušili experimentální lék po více než pěti poločasech léku, mohou být zařazeni do studie).
4. Pacienti používají (nebo nemohou přestat používat) silný inhibitor nebo induktor CYP3A4 nebo čínské bylinné léky s protinádorovými indikacemi.
5. Pacienti, kteří se nezotavili z nežádoucích příhod způsobených předchozí protinádorovou léčbou (zotavení na ≤ 1. stupeň) (s výjimkou alopecie).
6. Pacienti s jinými maligními nádory do 5 let před začátkem léčby (s výjimkou bazocelulárního karcinomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, který není melanom, karcinomu prsu/děložního hrdla in situ, povrchového karcinomu močového měchýře a dalších karcinomů in situ, kteří podstoupili radikální léčbu a bez evidence recidivy).
7. Jakýkoli stav, který ovlivňuje polykání léku pacienty a vážně ovlivňuje absorpci nebo farmakokinetické parametry zkoumaného léku, včetně jakéhokoli druhu nekontrolovatelné nevolnosti a zvracení, chronických gastrointestinálních onemocnění, neschopnosti pacienta polykat lék, anamnézy gastrointestinální resekce nebo chirurgického výkonu.
8. Pacienti se známou transplantací orgánů.
9. Splňují jakékoli z následujících kardiálních kritérií: QTc interval > 450 ms u mužů a > 470 ms u žen (QTc interval vypočtený Fridericiovým vzorcem). Různé morfologické abnormality EKG s klinickým významem, jako je úplný blok levého Tawarova raménka, blok III. stupně, blok II. stupně, PR interval > 250 ms. Různé faktory, které mohou zvýšit riziko prodloužení QTc nebo arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalemie, vrozený syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza přímých příbuzných se syndromem dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt před 40. rokem věku, a užívání jakéhokoli léku se známým prodloužením QT intervalu.
10. Minulá lékařská anamnéza: intersticiální plicní onemocnění, léky indukované intersticiální plicní onemocnění, radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy, aktivní intersticiální plicní onemocnění s klinickým důkazem; pacienti s aktivní tuberkulózou (TB), kteří podstupují protituberkulózní léčbu nebo podstoupili protituberkulózní léčbu do jednoho roku před screeningem.
11. Test plicních funkcí: vynucený výdechový objem za jednu sekundu (FEV1)/vynucená vitální kapacita (FVC) < 70 %, FEV1 % < 30 % nebo DLCO % < 40 %.
12. Pacienti s kompresí míchy, nebo meningeálními metastázami, nebo symptomatickými a neléčenými mozkovými metastázami (s výjimkou těch, kteří jsou asymptomatičtí, stabilní a nepotřebují steroidní terapii déle než 4 týdny před začátkem studijní léčby).
13. Pacienti mají anamnézu přecitlivělosti na účinné složky nebo neaktivní pomocné látky studijního léku, léky s chemickou strukturou podobnou studijnímu léku nebo podobným lékům atd.).
14. V kterémkoli čase po počáteční diagnóze jsou potvrzené mutace vložky exonu 20 EGFR.
15. Subjekty jsou ve stadiu akutní infekce a potřebují lékařské ošetření.
16. V aktivním stadiu hepatitidy B nebo hepatitidy C: HBsAg pozitivní a HBV DNA ≥ 10^3 kopií/ml nebo ≥ 200 IU/ml (HBV DNA je vyžadována, když je HBsAg pozitivní), HCVAb pozitivní a HCV-RNA ≥ 10^3 kopií/ml (HCV-RNA je vyžadována, když je HCVAb pozitivní).
17. Subjekty jsou HIV pozitivní.
18. Subjekty s jasnou anamnézou duševních poruch a které užívaly léky k léčbě.
19. Subjekty mají anamnézu zneužívání drog.
20. Těhotné nebo kojící ženy.
21. Ženy v plodném věku a plodní muži nemohou přijmout účinná antikoncepční opatření během období od podepsání informovaného souhlasu do 90 dnů po posledním užití studijního léku.
22. Výzkumník se domnívá, že existují další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie a interferovat s celým procesem studie, včetně minulých nebo stávajících fyzických stavů, léčby nebo laboratorních abnormalit atd.; nebo výzkumník se domnívá, že účast ve studii nemůže maximalizovat prospěch pacientů.
23. Subjekty nejsou vhodné pro účast v této studii z jakéhokoli důvodu podle úsudku výzkumníka.