Eine Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansions-Phase-I-/Phase-II-Studie von Dositinib-Mesilat-Tabletten (90-1408) bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit positiver EGFR-Mutation

Einschlusskriterien:

1. 18-75 Jahre alt (einschließlich 18 und 75 Jahre), männlich oder weiblich.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigte Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIB/IIIc) oder metastasiertem NSCLC (Stadium IV), die sich keiner radikalen Operation oder Strahlentherapie unterziehen können (International Alliance against cancer, 8. Auflage, 2017).
3. Lokal fortgeschrittene oder metastasierte NSCLC-Patienten mit dokumentiertem Krankheitsprogress (mit bildgebendem Nachweis) während vorheriger kontinuierlicher Behandlungen mit EGFR-TKI (wie Gefitinib, Erlotinib, Icotinib, Afatinib etc., ausschließlich EGFR-TKI-Medikamente der dritten Generation), oder die die Behandlungen aus verschiedenen Gründen nicht tolerieren können (nur anwendbar auf den Dosis-Eskalationsteil).
4. Patienten mit bestätigten EGFR-aktivierenden Mutationen, die zu jedem Zeitpunkt nach Erstdiagnose für EGFR-TKI sensitiv sind, im Dosis-Eskalationsteil einschließlich G719X, Exon-19-Deletion, L858R, L861Q, im Dosis-Expansionsteil einschließlich Exon-19-Deletion und L858R.
5. Keine vorherige systemische Antitumortherapie für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC (Patienten, die eine Erstlinienchemotherapie, aber keine TKI-Behandlung erhalten haben, können eingeschlossen werden). Patienten, die sich einer radikalen Operation, radikalen Chemoradiotherapie oder adjuvanten Behandlung (Chemotherapie, Strahlentherapie) für frühes NSCLC unterzogen haben und später einen Krankheitsrückfall oder Metastasen erlitten haben, können eingeschlossen werden (nur anwendbar auf den Dosis-Expansionsteil).
6. Gemäß RECIST 1.1 Ansprechbewertungskriterien für solide Tumoren hat der Patient mindestens eine bildgebend (CT, MRT) messbare oder bewertbare Läsion, und eine genaue und wiederholbare Messung kann zum Baseline-Zeitpunkt durchgeführt werden, wie z.B. CT oder MRT. Im Dosis-Expansionsteil ist für die 160 mg und 200 mg Dosisgruppen bei 20 bis 30 Patienten mit Hirnmetastasen mindestens eine messbare intrakranielle Läsion erforderlich. Der Längsdurchmesser der Läsion ist größer oder gleich 10 mm (wenn die Läsion ein metastatischer Lymphknoten ist, ist der Kurzdurchmesser größer oder gleich 15 mm), und die Läsion hat in der Vergangenheit keine Strahlentherapie oder Biopsie erhalten (wenn der Patient nur eine Ziel-läsion hat und eine Biopsie benötigt, kann die Zielläsion biopsiert werden, und das Zeitintervall zwischen der Biopsie und der Baseline-Tumorbewertung im Screening-Zeitraum muss mehr als 2 Wochen betragen, und die Zielläsion erfüllt nach der Biopsie weiterhin die Definition in RECIST1.1). Die gleiche Testmethode sollte in den Folgebewertungen verwendet werden.
7. Probanden mit ECOG-Leistungsstatus 0-1.
8. Patienten mit einer Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
9. Patienten haben während des Screenings ausreichende wichtige Organfunktionen, einschließlich: a. Absolute Neutrophilenzahl (NEUT#) ≥ 1,5 x 10^9/L ohne Verwendung hämatopoetischer Stimulationsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung; b. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9 / L ohne Verwendung hämatopoetischer Stimulationsfaktoren oder Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung; c. Hämoglobin > 90 g/L ohne Verwendung hämatopoetischer Stimulationsfaktoren oder Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung; d. Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (ULN = oberer Grenzwert) oder ≤ 5 x ULN (Patienten mit Lebermetastasen); e. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (ULN = oberer Grenzwert) oder ≤ 3 x ULN (Patienten mit Lebermetastasen); f. Gerinnungsfunktion INR ≤ 1,5; g. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN (ULN = oberer Grenzwert) und Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockcroft und Gault Formel) ≥ 50 ml / min.

10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bestätigen, dass der Blut-Schwangerschaftstest negativ ist und sich einverstanden erklären, während der Verwendung des Studienmedikaments und innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Verabreichung wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.

    In diesem Programm sind weibliche Probanden im gebärfähigen Alter als sexuell reife Frauen definiert. (1) Es wurde keine Hysterektomie oder beidseitige Ovarektomie durchgeführt; (2) Natürliche Amenorrhoe hält nicht für 12 aufeinanderfolgende Monate an (Amenorrhoe nach Krebsbehandlung schließt Fruchtbarkeit nicht aus) (d.h. Menstruation trat zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorherigen 12 aufeinanderfolgenden Monaten auf); wenn die weibliche Partnerin eines männlichen Probanden fruchtbar ist, muss der Proband sich einverstanden erklären, von der ersten Verabreichung der Studienbehandlung bis 90 Tage nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung angemessene Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen.

11. Die Probanden sollten der Studie zustimmen und vor dem Versuch die Einverständniserklärung unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung haben die Patienten irgendwelche Chemotherapeutika und/oder Immuntherapeutika im vorherigen Behandlungsschema oder in klinischen Studien verwendet; oder sich einer größeren Operation unterzogen (ausschließlich Operationen zur Gefäßzugangsanlage) oder innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung > 30 Gy erhalten. Abgesehen von der lokalen palliativen Strahlentherapie für Knochenmetastasen hat der Patient ein experimentelles Medikament oder andere Antikrebsmittel im vorherigen Behandlungsschema oder in klinischen Studien innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung verwendet, oder die Verwendung anderer experimenteller Medikamente oder Antikrebsmittel für weniger als 5 × Halbwertszeit eingestellt (z.B. Erlotinib weniger als 8 Tage, Gefitinib weniger als 10 Tage, Icotinib weniger als 2 Tage, Afatinib weniger als 8 Tage).
2. Patienten, die EGFR-TKI-Medikamente der dritten Generation (wie Osimertinib, Rociletinib (CO-1686), Olmutinib (HM61713), ASP8273, EGF816, Mefatinib, Avitinib, etc.) verwendet haben.
3. Patienten, die innerhalb eines Monats vor der ersten Verabreichung an anderen therapeutischen klinischen Studien teilgenommen haben (Patienten, die das experimentelle Medikament nach mehr als fünf Halbwertszeiten des Medikaments absetzen, können in die Studie eingeschlossen werden).
4. Die Patienten verwenden (oder können nicht absetzen) CYP3A4 starke Inhibitoren oder Induktoren oder chinesische Kräutermedizin mit Antitumor-Indikationen.
5. Patienten, die sich von den unerwünschten Ereignissen, die durch vorherige Antitumortherapie verursacht wurden, nicht erholt haben (erholt auf ≤ Grad 1) (außer Alopezie).
6. Patienten mit anderen bösartigen Tumoren innerhalb von 5 Jahren vor Behandlungsbeginn (ausgenommen Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, das kein Melanom ist, Brust-/Zervixkarzinom in situ, oberflächliches Blasenkarzinom und andere Karzinome in situ, die eine radikale Behandlung erhalten haben und kein Anzeichen eines Wiederauftretens aufweisen).
7. Jeglicher Zustand, der die Einnahme der Medikamente durch die Patienten beeinflusst und die Absorption oder pharmakokinetischen Parameter des Untersuchungsmedikaments ernsthaft beeinträchtigt, einschließlich jeglicher Art von unkontrollierbarer Übelkeit und Erbrechen, chronischen Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit des Patienten, die Medikamente zu schlucken, Vorgeschichte von Magen-Darm-Resektion oder -Operation.
8. Patienten mit bekannter Organtransplantation.
9. Erfüllung eines der folgenden kardialen Kriterien: QTc-Intervall > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen (QTc-Intervall berechnet nach Fridericia-Formel). Alle Arten von EKG-Morphologieanomalien mit klinischer Signifikanz, wie kompletter Linksschenkelblock, Block III. Grades, Block II. Grades, PR-Intervall > 250 ms. Verschiedene Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder arrhythmischen Ereignisse erhöhen können, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte von unmittelbaren Familienmitgliedern mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod vor dem 40. Lebensjahr, und die Verwendung jeglicher Medikamente mit bekannter QT-Intervall-Verlängerung.
10. Vorgeschichte: Interstitielle Lungenerkrankung, medikamenteninduzierte interstitielle Lungenerkrankung, strahleninduzierte Pneumonitis, die Steroidbehandlung erfordert, aktive interstitielle Lungenerkrankung mit klinischem Nachweis; Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB), die eine antituberkulöse Behandlung erhalten oder innerhalb eines Jahres vor dem Screening eine antituberkulöse Behandlung erhalten haben.
11. Lungenfunktionstest: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde (FEV1) / forcierte Vitalkapazität (FVC) < 70 %, FEV1 % < 30 %, oder DLCO % < 40 %.
12. Patienten mit Rückenmarkkompression, oder Meningealkarzinose, oder symptomatischer und unbehandelter Hirnmetastasierung (außer denen, die asymptomatisch, stabil sind und keine Steroidtherapie für mehr als 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung benötigen).
13. Die Patienten haben eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder inaktiven Hilfsstoffe des Studienmedikaments, Medikamente mit chemisch ähnlicher Struktur zum Studienmedikament oder ähnlichen Medikamenten, etc.).
14. Zu jedem Zeitpunkt nach der Erstdiagnose gibt es bestätigte EGFR-20-Exon-Einfügemutationen.
15. Probanden befinden sich im Stadium einer akuten Infektion und benötigen medizinische Behandlung.
16. Im aktiven Stadium von Hepatitis B oder Hepatitis C: HBsAg positiv und HBV DNA ≥ 10^3 Kopien/mL oder ≥ 200 IU/mL (HBV DNA ist erforderlich, wenn HBsAg positiv ist), HCVAb positiv und HCV-RNA ≥ 10^3 Kopien/mL (HCV-RNA ist erforderlich, wenn HCVAb positiv ist).
17. Probanden sind HIV-positiv.
18. Probanden mit einer klaren Vorgeschichte von psychischen Störungen und die Medikamente zur Behandlung eingenommen haben.
19. Probanden haben eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch.
20. Schwangere oder stillende Frauen.
21. Frauen im gebärfähigen Alter und fruchtbare Männer können während des Zeitraums vom Unterzeichnen der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Verwendung des Studienmedikaments keine wirksamen Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
22. Der Forscher glaubt, dass es andere Faktoren gibt, die die Ergebnisse der Studie beeinflussen und den gesamten Prozess der Studie stören könnten, einschließlich vergangener oder bestehender körperlicher Zustände, Behandlungen oder Laboranomalien, etc.; oder der Forscher glaubt, dass die Teilnahme an der Studie den Nutzen für die Patienten nicht maximieren kann.
23. Probanden sind aus irgendeinem Grund nach Ansicht des Forschers nicht geeignet, an dieser Studie teilzunehmen.