Une étude clinique de phase I/phase II d'escalade de dose et d'expansion de dose des comprimés de mésylate de dositinib (90-1408) dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutation EGFR positive

Critères d'inclusion :

1. Âgés de 18 à 75 ans (inclus), homme ou femme.
2. Patients avec un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé (stade IIIB/IIIC) ou métastatique (stade IV) confirmé histologiquement ou cytologiquement, ne pouvant bénéficier d'une chirurgie radicale ou d'une radiothérapie (Alliance Internationale Contre le Cancer, 8ème édition, 2017).
3. Patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique ayant documenté une progression de la maladie (avec preuve d'imagerie) sous traitement continu antérieur par EGFR-TKI (tels que gefitinib, erlotinib, icotinib, afatinib, etc., à l'exclusion des médicaments EGFR TKI de troisième génération), ou ne pouvant tolérer les traitements pour diverses raisons (s'applique uniquement à la partie d'escalade de dose).
4. Patients avec des mutations activatrices de l'EGFR confirmées sensibles aux EGFR TKI à tout moment après le diagnostic initial, dans la partie d'escalade de dose incluant G719X, délétion de l'exon 19, L858R, L861Q, dans la partie d'expansion de dose incluant la délétion de l'exon 19 et L858R.
5. Aucun traitement antitumoral systémique antérieur pour le CBNPC localement avancé ou métastatique (les patients ayant reçu une chimiothérapie de première ligne mais pas de traitement par TKI peuvent être inclus). Les patients ayant subi une chirurgie radicale, une radiochimiothérapie radicale ou un traitement adjuvant (chimiothérapie, radiothérapie) pour un CBNPC à un stade précoce et ayant présenté une récidive ou des métastases ultérieures peuvent être inclus (s'applique uniquement à la partie d'expansion de dose).
6. Selon les critères d'évaluation de réponse RECIST 1.1 pour les tumeurs solides, le patient présente au moins une lésion mesurable ou évaluable en imagerie (scanner, IRM), et une mesure précise et reproductible peut être réalisée au baseline, comme par scanner ou IRM. Dans la partie d'expansion de dose, pour les groupes de dose de 160 mg et 200 mg, au moins une lésion intracrânienne mesurable est requise chez 20 à 30 patients avec des métastases cérébrales. Le grand axe de la lésion est supérieur ou égal à 10 mm (si la lésion est un ganglion lymphatique métastatique, le petit diamètre est supérieur ou égal à 15 mm), et la lésion n'a pas reçu de radiothérapie ou de biopsie dans le passé (si le patient n'a qu'une seule lésion cible et nécessite une biopsie, la lésion cible peut être biopsiée, et l'intervalle de temps entre la biopsie et l'évaluation tumorale baseline de la période de sélection doit être supérieur à 2 semaines, et la lésion cible répond toujours à la définition RECIST1.1 après la biopsie). La même méthode d'examen doit être utilisée dans les évaluations de suivi.
7. Sujets avec un score de performance ECOG de 0-1.
8. Patients dont l'espérance de vie est d'au moins 12 semaines.
9. Patients avec des fonctions d'organes importants adéquates pendant le screening, incluant : a. Le nombre absolu de neutrophiles (NEUT#) ≥ 1,5 x 10^9/L sans utilisation de facteur de stimulation hématopoïétique dans les 14 jours avant la première administration ; b. Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9 / L sans utilisation de facteur de stimulation hématopoïétique ou transfusion sanguine dans les 14 jours avant la première administration ; c. Hémoglobine > 90 g/L sans utilisation de facteur de stimulation hématopoïétique ou transfusion sanguine dans les 14 jours avant la première administration ; d. Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (LSN = limite supérieure de la normale) ou ≤ 5 x LSN (patients avec métastases hépatiques) ; e. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (LSN = limite supérieure de la normale) ou ≤ 3 x LSN (patients avec métastases hépatiques) ; f. Fonction de coagulation INR ≤ 1,5 ; g. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN (LSN = limite supérieure de la normale) et clairance de la créatinine (calculée par la formule de Cockcroft et Gault) ≥ 50 ml/min.

10. Les sujets féminins en âge de procréer doivent confirmer que le test de grossesse sanguin est négatif et accepter d'utiliser des moyens contraceptifs efficaces pendant l'utilisation du médicament de l'étude et dans les 90 jours suivant la dernière administration.

    Dans ce programme, les sujets féminins en âge de procréer sont définis comme des femmes sexuellement matures. (1) Aucune hystérectomie ou ovariectomie bilatérale n'a été pratiquée ; (2) L'aménorrhée naturelle n'a pas duré 12 mois consécutifs (l'aménorrhée après traitement contre le cancer n'exclut pas la fertilité) (c'est-à-dire, les menstruations sont survenues à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents) ; si la partenaire féminine d'un sujet masculin est fertile, le sujet doit accepter de prendre des mesures contraceptives adéquates de la première administration du traitement de l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière administration du traitement de l'étude.

11. Les sujets doivent donner leur consentement éclairé à l'étude et signer le formulaire de consentement éclairé avant l'essai.

Critères d'exclusion :

1. Dans les 28 jours avant la première administration du traitement de l'étude, les patients ont utilisé tout médicament de chimiothérapie et/ou d'immunothérapie dans le schéma thérapeutique précédent ou l'étude clinique ; ou ont subi une chirurgie majeure (à l'exclusion de la chirurgie d'établissement d'accès vasculaire) ou ont reçu > 30 Gy dans les 28 jours avant la première administration du traitement de l'étude. En plus de la radiothérapie palliative locale pour les métastases osseuses, le patient a utilisé un médicament expérimental ou d'autres médicaments anticancéreux dans le schéma thérapeutique précédent ou l'étude clinique dans les 14 jours avant la première administration du traitement de l'étude, ou a arrêté d'utiliser d'autres médicaments expérimentaux ou anticancéreux depuis moins de 5 × demi-vie (par exemple, erlotinib depuis moins de 8 jours, gefitinib depuis moins de 10 jours, icotinib depuis moins de 2 jours, afatinib depuis moins de 8 jours).
2. Patients ayant utilisé des médicaments EGFR TKI de troisième génération (tels que Osimertinib, rociletinib (co-1686), olmutinib (hm61713), asp8273, egf816, Mefatinib, Avitinib, etc.).
3. Patients ayant participé à d'autres essais cliniques thérapeutiques dans le mois précédant la première administration (les patients qui arrêtent le médicament expérimental après plus de cinq demi-vies du médicament peuvent être inclus dans l'étude).
4. Les patients utilisent (ou ne peuvent pas arrêter d'utiliser) un inhibiteur puissant ou inducteur du CYP3A4 ou des médicaments à base de plantes avec des indications antitumorales.
5. Patients qui ne se sont pas remis des événements indésirables causés par un traitement antitumoral antérieur (récupérés à ≤ grade 1) (sauf l'alopécie).
6. Patients avec d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans avant le début du traitement (sauf pour le carcinome basocellulaire ou le carcinome épidermoïde de la peau qui n'est pas un mélanome, le carcinome in situ du sein/du col de l'utérus, le carcinome superficiel de la vessie et d'autres carcinomes in situ ayant reçu un traitement radical et sans preuve de récidive).
7. Toute condition affectant la capacité des patients à avaler le médicament et affectant gravement l'absorption ou les paramètres pharmacocinétiques du médicament à l'étude, y compris toute sorte de nausées et vomissements incontrôlables, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité du patient à avaler le médicament, antécédents de résection gastro-intestinale ou de chirurgie.
8. Patients avec une transplantation d'organe connue.
9. Répondre à l'un des critères cardiaques suivants : Intervalle QTc > 450 ms chez l'homme et > 470 ms chez la femme (intervalle QTc calculé par la formule de Fridericia). Toutes sortes d'anomalies morphologiques ECG avec signification clinique, telles que le bloc de branche gauche complet, le bloc de degré III, le bloc de degré II, intervalle PR > 250 ms. Divers facteurs pouvant augmenter le risque de prolongation du QTc ou d'événements d'arythmie, tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long chez les parents au premier degré ou de mort subite inexpliquée avant 40 ans, et l'utilisation de tout médicament connu pour prolonger l'intervalle QT.
10. Antécédents médicaux : maladie pulmonaire interstitielle, maladie pulmonaire interstitielle induite par les médicaments, pneumonie radique nécessitant un traitement par stéroïdes, maladie pulmonaire interstitielle active avec preuve clinique ; patients avec une tuberculose (TB) active qui reçoivent un traitement antituberculeux ou ont reçu un traitement antituberculeux dans l'année précédant le screening.
11. Test de fonction pulmonaire : volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) / capacité vitale forcée (CVF) < 70 %, VEMS% < 30 %, ou DLCO% < 40 %.
12. Patients avec compression médullaire, ou métastases méningées, ou métastases cérébrales symptomatiques et non traitées (sauf ceux qui sont asymptomatiques, stables, et ne nécessitent pas de traitement par stéroïdes depuis plus de 4 semaines avant le début du traitement de l'étude).
13. Les patients ont des antécédents d'hypersensibilité aux principes actifs ou aux excipients inactifs du médicament de l'étude, aux médicaments de structure chimique similaire au médicament de l'étude ou à des médicaments similaires, etc.).
14. À tout moment après le diagnostic initial, il y a des mutations d'insertion de l'exon 20 de l'EGFR confirmées.
15. Les sujets sont en phase d'infection aiguë et nécessitent un traitement médical.
16. Au stade actif de l'hépatite B ou de l'hépatite C : HBsAg positif et ADN du VHB ≥ 10^3 copies/mL ou ≥ 200 UI/mL (l'ADN du VHB est requis lorsque HBsAg est positif), HCVAb positif et ARN du VHC ≥ 10^3 copies/mL (l'ARN du VHC est requis lorsque HCVAb est positif).
17. Les sujets sont séropositifs pour le VIH.
18. Sujets avec des antécédents clairs de troubles mentaux et ayant pris des médicaments pour traitement.
19. Les sujets ont des antécédents de toxicomanie.
20. Femmes enceintes ou allaitantes.
21. Femmes en âge de procréer et hommes fertiles ne pouvant pas prendre de mesures contraceptives efficaces pendant la période allant de la signature du consentement éclairé à 90 jours après la dernière utilisation du médicament de l'étude.
22. Le chercheur estime qu'il existe d'autres facteurs pouvant affecter les résultats de l'étude et interférer avec l'ensemble du processus de l'étude, y compris les conditions physiques passées ou existantes, le traitement ou les anomalies de laboratoire, etc. ; ou le chercheur estime que la participation à l'étude ne peut pas maximiser les bénéfices pour les patients.
23. Les sujets ne sont pas adaptés pour participer à cette étude pour toute raison selon le jugement du chercheur.