En doseskalerings- och dosexpansionsfas I/fas II klinisk studie av Dositinibmesylattabletter (90-1408) vid behandling av lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer med positiv EGFR-mutation

Inklusionskriterier:

1. 18–75 år gamla (inklusive 18 och 75 år gamla), man eller kvinna.
2. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalavancerad NSCLC (stadium IIIB/IIIc) eller metastaserad NSCLC (stadium IV) som inte kan genomgå radikal kirurgi eller strålbehandling (International Alliance Against Cancer, 8:e upplagan, 2017).
3. Patienter med lokalavancerad eller metastaserad NSCLC som har dokumenterad sjukdomsprogress (med bildbevis) under tidigare kontinuerlig behandling med EGFR-TKI (såsom gefitinib, erlotinib, ikotinib, afatinib etc., exklusive tredje generationens EGFR TKI-läkemedel), eller som av olika anledningar inte tolererar behandlingen (gäller endast doseskaleringsdelen).
4. Patienter med bekräftade EGFR-aktiveringsmutationer som är känsliga för EGFR TKI vid något tillfälle efter initial diagnos, i doseskaleringsdelen inklusive G719X, exon 19-deletion, L858R, L861Q, i dosexpansionsdelen inklusive exon 19-deletion och L858R.
5. Ingen tidigare systemisk antitumörbehandling för lokalavancerad eller metastaserad NSCLC (patienter som har fått första linjens kemoterapi men inte TKI-behandling kan inkluderas). Patienter som har genomgått radikal kirurgi, radikal kemoradioterapi eller adjuvant behandling (kemoterapi, strålbehandling) för tidig NSCLC och som senare har upplevt återfall eller metastaser kan inkluderas (gäller endast dosexpansionsdelen).
6. Enligt RECIST 1.1 responsutvärderingskriterier i fasta tumörer, har patienten minst en bildgivande (CT, MRI) mätbar eller utvärderbar lesion, och noggrann och repeterbar mätning kan göras vid baslinjen, såsom CT eller MRI. I dosexpansionsdelen, för 160 mg och 200 mg dosgrupper, krävs minst en mätbar intrakraniell lesion hos 20 till 30 patienter med hjärnmetastaser. Lesionens långa diameter är större än eller lika med 10 mm (om lesionen är en metastatisk lymfknuta, är den korta diametern större än eller lika med 15 mm), och lesionen har inte fått strålbehandling eller biopsi tidigare (om patienten endast har en mållesion och behöver biopsi, kan mållesionen bioperas, och tidsintervallet mellan biopsin och baslinjeutvärderingen av tumören under screeningsperioden måste vara mer än 2 veckor, och mållesionen uppfyller fortfarande definitionen i RECIST1.1 efter biopsi). Samma testmetod bör användas i uppföljningsutvärderingarna.
7. Studiedeltagare med ECOG prestandapoäng på 0–1.
8. Patienter vars förväntade livslängd är minst 12 veckor.
9. Patienter har tillräcklig viktig organfunktion under screening, inklusive: a. Absoluta neutrofilantalet (NEUT#) ≥ 1,5 x 10^9/L utan användning av hematopoetisk stimulerande faktor inom 14 dagar före första administrering; b. Trombocyttal ≥ 100 x 10^9/L utan användning av hematopoetisk stimulerande faktor eller blodtransfusion inom 14 dagar före första administrering; c. Hemoglobin >90 g/L utan användning av hematopoetisk stimulerande faktor eller blodtransfusion inom 14 dagar före första administrering; d. Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN (ULN = övre gräns för normalt värde) eller ≤ 5 x ULN (patienter med levernmetastaser); e. Totalt bilirubin ≤1,5 x ULN (ULN = övre gräns för normalt värde) eller ≤ 3 x ULN (patienter med levernmetastaser); f. Koagulationsfunktion INR ≤ 1,5; g. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN (ULN = övre gräns för normalt värde) och kreatininclearance (beräknat med Cockcroft och Gault formel) ≥ 50 ml/min.

10. Kvinnliga studiedeltagare i barnafödande ålder måste bekräfta att blodgraviditetstestet är negativt och samtycka till att använda effektiva preventivmedel under användningen av studieläkemedlet och inom 90 dagar efter sista administrering.

    I detta program definieras kvinnliga studiedeltagare i barnafödande ålder som sexuellt mogna kvinnor. (1) Ingen hysterektomi eller bilateral ovariektomi har utförts; (2) Naturlig amenorrée varar inte i 12 på varandra följande månader (amenorré efter cancerbehandling utesluter inte fertilitet) (dvs. menstruation inträffade när som helst under de föregående 12 på varandra följande månaderna); om den manliga studiedeltagarens kvinnliga partner är fertil, måste studiedeltagaren samtycka till att använda tillräckliga preventivmedel från första administrering av studieläkemedlet till 90 dagar efter sista administrering av studieläkemedlet.

11. Studiedeltagarna ska ge informerat samtycke till studien och underteckna det informerade samtyckesformuläret före försöket.

Exklusionskriterier:

1. Inom 28 dagar före första administrering av studieläkemedlet, har patienterna använt några kemoterapiläkemedel och/eller immunterapiläkemedel i föregående behandlingsregim eller klinisk studie; eller har genomgått stor kirurgi (exklusive etablering av vaskulär åtkomst) eller fått > 30Gy inom 28 dagar före första administrering av studieläkemedlet. Förutom lokal palliativ strålbehandling för benmetastaser, har patienten använt ett experimentellt läkemedel eller andra antikancerläkemedel i föregående behandlingsregim eller klinisk studie inom 14 dagar före första administrering av studieläkemedlet, eller upphört med användning av andra experimentella läkemedel eller antikancerläkemedel i mindre än 5 × halveringstid (t.ex. erlotinib mindre än 8 dagar, gefitinib mindre än 10 dagar, ikotinib mindre än 2 dagar, afatinib mindre än 8 dagar).
2. Patienter som har använt tredje generationens EGFR TKI-läkemedel (såsom Osimertinib, rociletinib (co-1686), olmutinib (hm61713), asp8273, egf816, Mefatinib, Avitinib etc.).
3. Patienter som deltog i andra terapeutiska kliniska prövningar inom en månad före första administrering (patienter som avbryter det experimentella läkemedlet efter mer än fem halveringstider av läkemedlet kan inkluderas i studien).
4. Patienterna använder (eller inte kan sluta använda) CYP3A4 stark hämmare eller induktör eller örtmedicin med antitumörindikationer.
5. Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar orsakade av tidigare antitumörbehandling (återhämtat till ≤ grad 1) (förutom håravfall).
6. Patienter med andra maligna tumörer inom 5 år före behandlingens start (förutom basalcancercellcancer eller skivepitelcancer i huden som inte är melanom, bröst-/cervixcancer in situ, ytlig blåscancer och annan cancer in situ som har fått radikal behandling och inga tecken på återfall).
7. Alla tillstånd som påverkar patienternas förmåga att svälja läkemedlet och allvarligt påverkar absorptionen eller farmakokinetiska parametrar för undersökningsläkemedlet, inklusive alla typer av okontrollerbar illamående och kräkningar, kroniska mag-tarmsjukdomar, oförmåga hos patienten att svälja läkemedlet, historik av gastrointestinal resektion eller kirurgi.
8. Patienter med känd organtransplantation.
9. Uppfyller något av följande hjärtkriterier: QTc-intervall > 450 ms för män och > 470 ms för kvinnor (QTc-intervall beräknat med Fridericia formel). Alla typer av EKG-morfologiska avvikelser med klinisk betydelse, såsom komplett vänster grenblock, grad III-block, grad II-block, PR-intervall > 250 ms. Olika faktorer som kan öka risken för QTc-förlängning eller arytmihändelser, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria av omedelbar familjemedlem med långt QT-syndrom eller oförklarad plötslig död före 40 års ålder, och användning av något läkemedel med känd QT-intervallförlängning.
10. Tidigare medicinsk historik: interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålpneumonit som kräver steroidbehandling, aktiv interstitiell lungsjukdom med kliniska bevis; patienter med aktiv tuberkulos (TB) som får antituberkulös behandling eller fick antituberkulös behandling inom ett år före screening.
11. Lungfunktionstest: forcerad expiratorisk volym på en sekund (FEV1)/forcerad vitalkapacitet (FVC) < 70%, FEV1% < 30%, eller DLCO% < 40%.
12. Patienter med ryggmärgskompression, eller meningealmetastas, eller symptomatisk och obehandlad hjärnmetastas (förutom de som är asymptomatiska, stabila och inte behöver steroidterapi i mer än 4 veckor före studieläkemedlets start).
13. Patienterna har en historik av överkänslighet mot aktiva ingredienser eller inaktiva hjälpämnen i studieläkemedlet, läkemedel med kemisk struktur liknande studieläkemedlet eller liknande läkemedel etc.).
14. Vid något tillfälle efter den initiala diagnosen, finns bekräftade EGFR 20 exon-insättningsmutationer.
15. Studiedeltagare är i akut infektionsstadium och behöver medicinsk behandling.
16. I aktivt stadium av hepatit B eller hepatit C: HBsAg positiv och HBV DNA ≥ 10^3 kopior/ml eller ≥ 200 IE/ml (HBV DNA krävs när HBsAg är positiv), HCVAb positiv och HCV-RNA ≥ 10^3 kopior/ml (HCV-RNA krävs när HCVAb är positiv).
17. Studiedeltagare är HIV-positiva.
18. Studiedeltagare med en tydlig historik av psykiska störningar och som har tagit medicinering för behandling.
19. Studiedeltagare har en historik av drogmissbruk.
20. Gravida eller ammande kvinnor.
21. Kvinnor i barnafödande ålder och fertila män kan inte använda effektiva preventivmedel under perioden från undertecknande av informerat samtycke till 90 dagar efter sista användning av studieläkemedlet.
22. Forskaren anser att det finns andra faktorer som kan påverka studiens resultat och störa hela studieförloppet, inklusive tidigare eller befintliga fysiska tillstånd, behandlingar eller laboratorieavvikelser etc.; eller forskaren anser att deltagande i studien inte kan maximera patienternas fördelar.
23. Studiedeltagare är inte lämpliga att delta i denna studie av någon anledning enligt forskarens bedömning.