En dosiseskalerings- og dosisudvidelsesfase I/fase II klinisk undersøgelse af Dositinibmesylattabletter (90-1408) i behandlingen af lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft med positiv EGFR-mutation

Inklusionskriterier:

1. 18-75 år gamle (inklusive 18 og 75 år gamle), mand eller kvinde.
2. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet lokalavanceret NSCLC (stadium IIIB/IIIc) eller metastatisk NSCLC (stadium IV), som ikke kan gennemgå radikal kirurgi eller stråleterapi (International Alliance Against Cancer, 8. udgave, 2017).
3. Lokalavancerede eller metastatiske NSCLC-patienter med dokumentation for sygdomsprogression (med billeddanningsbevis) under tidligere kontinuerlig behandling med EGFR-TKI (såsom gefitinib, erlotinib, icotinib, afatinib osv., undtagen tredje generations EGFR TKI-lægemidler), eller som ikke kan tolerere behandlingerne af forskellige årsager (kun gældende for dosisstigeringsdelen).
4. Patienter med bekræftede EGFR-aktiveringsmutationer, der er følsomme over for EGFR TKI på ethvert tidspunkt efter den indledende diagnose, i dosisstigeringsdelen inklusive G719X, exon 19-sletning, L858R, L861Q, i dosisudvidelsesdelen inklusive exon 19-sletning og L858R.
5. Ingen tidligere systemisk antikræftbehandling for lokalavanceret eller metastatisk NSCLC (patienter, der har modtaget første-linjes kemoterapi, men ikke TKI-behandling, kan inkluderes). Patienter, der har gennemgået radikal kirurgi, radikal kemoradioterapi eller adjuvansbehandling (kemoterapi, stråleterapi) for tidligstadiet NSCLC og senere har oplevet sygdomsrecidiv eller metastase, kan inkluderes (kun gældende for dosisudvidelsesdelen).
6. Ifølge RECIST 1.1-responsvurderingskriterier i solide tumorer har patienten mindst én billeddanningsmæssig (CT, MRI) målebar eller vurderingsbar læsion, og nøjagtig og gentagelig måling kan foretages på baseline, såsom CT eller MRI. I dosisudvidelsesdelen, for 160 mg og 200 mg dosisgrupperne, kræves mindst én målebar intrakraniel læsion hos 20 til 30 patienter med hjerne metastaser. Læsionens længdediameter er mere end eller lig med 10 mm (hvis læsionen er en metastatisk lymfeknude, er kortdiameteren mere end eller lig med 15 mm), og læsionen har ikke modtaget stråleterapi eller biopsi tidligere (hvis patienten kun har én mål-læsion og har brug for biopsi, kan mål-læsionen biopteres, og tidsintervallet mellem biopsien og baselinevurderingen af tumoren i screeningsperioden skal være mere end 2 uger, og mål-læsionen skal stadig opfylde definitionen i RECIST1.1 efter biopsi). Den samme testmetode bør anvendes i opfølgningsvurderingerne.
7. Deltagere med ECOG-performance score på 0-1.
8. Patienter, hvis forventede levetid er mindst 12 uger.
9. Patienter har tilstrækkelig vigtig organfunktion under screening, inklusive: a. Det absolutte neutrofilantal (NEUT#) ≥ 1,5 x 10^9/L uden brug af hæmatopoietisk stimulerende faktor inden for 14 dage før den første administration; b. Trombocyttal ≥ 100 x 10^9/L uden brug af hæmatopoietisk stimulerende faktor eller blodtransfusion inden for 14 dage før den første administration; c. Hæmoglobin > 90 g/L uden brug af hæmatopoietisk stimulerende faktor eller blodtransfusion inden for 14 dage før den første administration; d. Aspartat-aminotransferase (AST), alanin-aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (ULN = øvre grænse for normalværdi) eller ≤ 5 x ULN (patienter med lebermetastaser); e. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (ULN = øvre grænse for normalværdi) eller ≤ 3 x ULN (patienter med lebermetastaser); f. Koagulationsfunktion INR ≤ 1,5; g. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN (ULN = øvre grænse for normalværdi) og kreatininclearance (beregnet ved Cockcroft og Gault formel) ≥ 50 ml/min.

10. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal bekræfte, at blodgraviditetstesten er negativ og acceptere at anvende effektive præventionsmetoder under brugen af undersøgelseslægemidlet og inden for 90 dage efter den sidste administration.

    I dette program defineres kvindelige deltagere i den fødedygtige alder som seksuelt modne kvinder. (1) Ingen hysterektomi eller bilateral ovariektomi er udført; (2) Naturlig amenoré varer ikke i 12 på hinanden følgende måneder (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke fertilitet) (dvs. menstruation indtraf på ethvert tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder); hvis en mandlig deltagers kvindelige partner er fødedygtig, skal deltageren acceptere at anvende tilstrækkelige præventionsmetoder fra den første administration af undersøgelsesbehandlingen til 90 dage efter den sidste administration af undersøgelsesbehandlingen.

11. Deltagerne skal give informeret samtykke til undersøgelsen og underskrive informeret samtykkeerklæringen før forsøget.

Eksklusionskriterier:

1. Inden for 28 dage før den første administration af undersøgelsesbehandlingen har patienterne brugt ethvert kemoterapilægemiddel og/eller immunoterapilægemiddel i den foregående behandlingsplan eller kliniske undersøgelse; eller har gennemgået større kirurgi (undtagen etablering af vaskulær adgang) eller modtaget > 30 Gy inden for 28 dage før den første administration af undersøgelsesbehandlingen. Udover lokal palliativ stråleterapi for knoglemetastaser har patienten brugt et eksperimentelt lægemiddel eller andre antikræftlægemidler i den foregående behandlingsplan eller kliniske undersøgelse inden for 14 dage før den første administration af undersøgelsesbehandlingen, eller stoppet med at bruge andre eksperimentelle lægemidler eller antikræftlægemidler i mindre end 5 × halveringstid (f.eks. erlotinib mindre end 8 dage, gefitinib mindre end 10 dage, icotinib mindre end 2 dage, afatinib mindre end 8 dage).
2. Patienter, der har brugt tredje generations EGFR TKI-lægemidler (såsom Osimertinib, rociletinib (co-1686), olmutinib (hm61713), asp8273, egf816, Mefatinib, Avitinib osv.).
3. Patienter, der deltog i andre terapeutiske kliniske forsøg inden for en måned før den første administration (patienter, der afbryder det eksperimentelle lægemiddel efter mere end fem halveringstider af lægemidlet, kan inkluderes i undersøgelsen).
4. Patienterne bruger (eller ikke kan stoppe med at bruge) CYP3A4-stærk inhibitor eller inducer eller kinesisk urtemedicin med antikræftindikationer.
5. Patienter, der ikke er kommet sig efter bivirkningerne forårsaget af tidligere antikræftbehandling (genoprettet til ≤ grad 1) (undtagen hårtab).
6. Patienter med andre ondartede tumorer inden for 5 år før behandlingens start (undtagen basalcelcarcinom eller pladecellecarcinom i huden, der ikke er melanom, in situ bryst-/cervixcarcinom, overfladisk blærecarcinom og andre in situ carcinomer, der har modtaget radikal behandling og uden tegn på recidiv).
7. Enhver tilstand, der påvirker patienternes evne til at sluge lægemidlet og alvorligt påvirker absorptionen eller farmakokinetiske parametre for undersøgelseslægemidlet, inklusive enhver form for ukontrollerbar kvalme og opkastning, kroniske mave-tarm-sygdomme, patientens manglende evne til at sluge lægemidlet, historie om mave-tarm-resektion eller kirurgi.
8. Patienter med kendt organtransplantation.
9. Opfylder et af følgende kardiologiske kriterier: QTc-interval > 450 ms hos mænd og > 470 ms hos kvinder (QTc-interval beregnet ved Fridericia formel). Alle slags EKG-morfologiske abnormiteter med klinisk betydning, såsom komplet venstre grenblok, grad III-blok, grad II-blok, PR-interval > 250 ms. Forskellige faktorer, der kan øge risikoen for QTc-forlængelse eller arytmi-hændelser, såsom hjertesvigt, hypokalæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med nære familiemedlemmer med langt QT-syndrom eller uforklaret pludselig død før 40 års alder, og brugen af ethvert lægemiddel med kendt QT-interval-forlængelse.
10. Tidligere sygehistorie: interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålepneumoni, der kræver steroidbehandling, aktiv interstitiel lungesygdom med klinisk evidens; patienter med aktiv tuberkulose (TB), der modtager antituberkuløs behandling eller modtog antituberkuløs behandling inden for et år før screening.
11. Lungefunktionstest: tvungen ekspiratorisk volumen i et sekund (FEV1)/tvungen vitalkapacitet (FVC) < 70%, FEV1% < 30%, eller DLCO% < 40%.
12. Patienter med rygmarvskompression, eller meningeal metastase, eller symptomatisk og ubehandlet hjerne metastase (undtagen dem, der er asymptomatiske, stabile og ikke behøver steroidterapi i mere end 4 uger før starten af undersøgelsesbehandlingen).
13. Patienterne har en historie med overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlets aktive ingredienser eller inaktive hjælpestoffer, lægemidler med kemisk struktur svarende til undersøgelseslægemidlet eller lignende lægemidler osv.).
14. På ethvert tidspunkt efter den indledende diagnose er der bekræftede EGFR 20 exon-insertionsmutationer.
15. Deltagere er i akut infektionsstadium og har brug for medicinsk behandling.
16. I aktiv fase af hepatitis B eller hepatitis C: HBsAg positiv og HBV DNA ≥ 10^3 kopier/mL eller ≥ 200 IU/mL (HBV DNA kræves, når HBsAg er positiv), HCVAb positiv og HCV-RNA ≥ 10^3 kopier/mL (HCV-RNA kræves, når HCVAb er positiv).
17. Deltagere er HIV-positive.
18. Deltagere med en klar historie om psykiske lidelser og som har taget medicin til behandling.
19. Deltagere har en historie med stofmisbrug.
20. Gravide eller ammende kvinder.
21. Kvinder i den fødedygtige alder og fertile mænd kan ikke tage effektive præventionsmetoder i perioden fra underskrivelse af informeret samtykke til 90 dage efter sidste brug af undersøgelseslægemidlet.
22. Forskeren mener, at der er andre faktorer, der kan påvirke resultaterne af undersøgelsen og forstyrre hele forløbet af undersøgelsen, herunder tidligere eller eksisterende fysiske tilstande, behandling eller laboratorieabnormaliteter osv.; eller forskeren mener, at deltagelse i undersøgelsen ikke kan maksimere fordelene for patienterne.
23. Deltagere ikke er egnede til at deltage i denne undersøgelse af enhver årsag i forskerens vurdering.