En doseeskalerings- og doseekspansjons fase I/fase II klinisk studie av Dositinib Mesylate-tabletter (90-1408) i behandlingen av lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft med positiv EGFR-mutasjon

Inklusjonskriterier:

1. 18-75 år gamle (inkludert 18 og 75 år gamle), mann eller kvinne.
2. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert NSCLC (stadium IIIB/IIIc) eller metastatisk NSCLC (stadium IV) som ikke kan gjennomgå radikal kirurgi eller stråleterapi (International Alliance against cancer, 8. utgave, 2017).
3. Pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC som har dokumentasjon på sykdomsprogresjon (med bildebevis) under tidligere kontinuerlig behandling med EGFR-TKI (som gefitinib, erlotinib, ikotinib, afatinib, etc., unntatt tredje generasjons EGFR TKI-legemidler), eller ikke tåler behandlingen av ulike årsaker (gjelder kun for doseøkningsdelen).
4. Pasienter med bekreftede EGFR-aktiverende mutasjoner som er sensitive for EGFR TKI når som helst etter initial diagnose, i doseøkningsdelen inkludert G719X, ekson 19-deleksjon, L858R, L861Q, i doseekspansjonsdelen inkludert ekson 19-deleksjon og L858R.
5. Ingen tidligere systemisk antikreftbehandling for lokalt avansert eller metastatisk NSCLC (pasienter som har fått første-linje kjemoterapi men ikke TKI-behandling kan inkluderes). Pasienter som har gjennomgått radikal kirurgi, radikal kjemoradioterapi eller adjuvant behandling (kjemoterapi, stråleterapi) for tidligstadiet NSCLC og har opplevd sykdomsgjenvækst eller metastaser senere kan inkluderes (gjelder kun for doseekspansjonsdelen).
6. I henhold til RECIST 1.1 responsvurderingskriterier i solide tumorer, har pasienten minst én bilde (CT, MRI) målebar eller vurderbar lesjon, og nøyaktig og repeterbar måling kan gjøres ved baseline, for eksempel CT eller MRI. I doseekspansjonsdelen, for 160 mg og 200 mg dosegruppene, kreves minst én målebar intrakraniell lesjon i 20 til 30 pasienter med hjerne metastaser. Lesjonens lange diameter er mer enn eller lik 10 mm (hvis lesjonen er en metastatisk lymfeknute, er korte diameter mer enn eller lik 15 mm), og lesjonen har ikke mottatt stråleterapi eller biopsi tidligere (hvis pasienten bare har én mållesjon og trenger biopsi, kan mållesjonen biopteres, og tidsintervallet mellom biopsien og baselinevurderingen av tumor i screeningsperioden må være mer enn 2 uker, og mållesjonen må fortsatt oppfylle definisjonen i RECIST1.1 etter biopsi). Samme testmetode bør brukes i oppfølgingsvurderingene.
7. Forsøkspersoner med ECOG ytelsesscore på 0-1.
8. Pasienter hvis forventet levetid er minst 12 uker.
9. Pasienter har tilstrekkelig viktige organfunksjoner under screening, inkludert: a. Absolutt neutrofilantall (NEUT#) ≥ 1,5 x 10^9/L uten bruk av hematopoietisk stimulerende faktor innen 14 dager før første administrasjon; b. Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L uten bruk av hematopoietisk stimulerende faktor eller blodoverføring innen 14 dager før første administrasjon; c. Hemoglobin >90g/L uten bruk av hematopoietisk stimulerende faktor eller blodoverføring innen 14 dager før første administrasjon; d. Aspartat aminotransferase (AST), alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ØVN (ØVN = øvre grense for normalverdi) eller ≤ 5 x ØVN (pasienter med levermetastaser); e. Totalt bilirubin ≤1,5 x ØVN (ØVN = øvre grense for normalverdi) eller ≤ 3 x ØVN (pasienter med levermetastaser); f. Koagulasjonsfunksjon INR ≤ 1,5; g. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ØVN (ØVN = øvre grense for normalverdi) og kreatininklarens (beregnet ved Cockcroft og Gault formel) ≥ 50ml/min.

10. Kvinnelige forsøkspersoner i fruktbar alder må bekrefte at blodgraviditetstesten er negativ og samtykke til å bruke effektive prevensjonsmidler under bruk av studielegemiddelet og innen 90 dager etter siste administrasjon.

    I dette programmet er kvinnelige forsøkspersoner i fruktbar alder definert som seksuelt modne kvinner. (1) Ingen hysterektomi eller bilateral ooforektomi er utført; (2) Naturlig amenoré varer ikke i 12 påfølgende måneder (amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke fertilitet) (dvs. menstruasjon inntraff når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene); hvis den mannlige forsøkspersonens kvinnelige partner er fruktbar, må forsøkspersonen samtykke til å ta tilstrekkelige prevensjonstiltak fra første administrasjon av studiebehandlingen til 90 dager etter siste administrasjon av studiebehandlingen.

11. Forsøkspersonene skal gi informert samtykke til studien og signere informert samtykkeskjema før forsøket.

Eksklusjonskriterier:

1. Innen 28 dager før første administrasjon av studiebehandlingen, har pasientene brukt noen kjemoterapilegemidler og/eller immunoterapilegemidler i forrige behandlingsregime eller klinisk studie; eller har gjennomgått større kirurgi (unntatt etablering av vaskulær tilgang) eller mottatt > 30Gy innen 28 dager før første administrasjon av studiebehandlingen. I tillegg til lokal lindrende stråleterapi for beinmetastaser, har pasienten brukt et eksperimentelt legemiddel eller andre antikreftmidler i forrige behandlingsregime eller klinisk studie innen 14 dager før første administrasjon av studiebehandlingen, eller stoppet bruken av andre eksperimentelle legemidler eller antikreftmidler i mindre enn 5 x halveringstid (f.eks. erlotinib mindre enn 8 dager, gefitinib mindre enn 10 dager, ikotinib mindre enn 2 dager, afatinib mindre enn 8 dager).
2. Pasienter som har brukt tredje generasjons EGFR TKI-legemidler (som Osimertinib, rociletinib (co-1686), olmutinib (hm61713), asp8273, egf816, Mefatinib, Avitinib, etc.).
3. Pasienter som deltok i andre terapeutiske kliniske forsøk innen en måned før første administrasjon (pasienter som avslutter det eksperimentelle legemiddelet etter mer enn fem halveringstider av legemiddelet kan inkluderes i studien).
4. Pasientene bruker (eller ikke kan slutte å bruke) CYP3A4 sterk inhibitor eller inducer eller urtemedisin med antikreftindikasjoner.
5. Pasienter som ikke har kommet seg fra bivirkningene forårsaket av tidligere antikreftbehandling (kommet seg til ≤ grad 1) (unntatt hårtap).
6. Pasienter med andre ondartede svulster innen 5 år før behandlingsstart (unntatt basalcellekarcinom eller spinocellulært karcinom i huden som ikke er melanom, bryst-/livmorhalskarcinoma in situ, overfladisk blærekarcinom og annet karcinoma in situ som har mottatt radikal behandling og ingen tegn til tilbakefall).
7. Enhver tilstand som påvirker pasientenes svelging av legemiddelet og alvorlig påvirker absorpsjonen eller farmakokinetiske parametere til undersøkelseslegemiddelet, inkludert enhver form for ukontrollerbar kvalme og oppkast, kroniske mage-tarmlidelser, pasientens manglende evne til å svelge legemiddelet, historie med mage-tarmreseksjon eller kirurgi.
8. Pasienter med kjent organtransplantasjon.
9. Oppfyller noen av følgende hjertekriterier: QTc-intervall > 450ms hos menn og > 470ms hos kvinner (QTc-intervall beregnet med Fridericia formel). Alle slags EKG-morfologiske abnormaliteter med klinisk betydning, som fullstendig venstre grenblokk, grad III blokk, grad II blokk, PR-intervall > 250ms. Ulike faktorer som kan øke risikoen for QTc-forlengelse eller arytmihendelser, som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie av nære familiemedlemmer med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død før 40 års alder, og bruk av ethvert legemiddel med kjent QT-intervallforlengelse.
10. Tidligere medisinsk historie: interstitiell lungesykdom, legemiddelindusert interstitiell lungesykdom, strålepneumonitt som krever steroidbehandling, aktiv interstitiell lungesykdom med klinisk bevis; pasienter med aktiv tuberkulose (TB) som mottar antituberkuløs behandling eller mottok antituberkuløs behandling innen ett år før screening.
11. Lungefunksjonstest: tvungen ekspiratorisk volum på ett sekund (FEV1)/tvungen vitalkapasitet (FVC) < 70%, FEV1% < 30%, eller DLCO% < 40%.
12. Pasienter med ryggmargskompression, eller meningealmetastaser, eller symptomatiske og ubehandlede hjerne metastaser (unntatt de som er asymptomatiske, stabile, og ikke trenger steroidterapi i mer enn 4 uker før start av studiebehandling).
13. Pasientene har en historie med overfølsomhet for de aktive ingrediensene eller inaktive hjelpestoffene i studielegemiddelet, legemidler med kjemisk struktur lik studielegemiddelet eller lignende legemidler, etc.).
14. Når som helst etter den første diagnosen, er det bekreftede EGFR 20 ekson innsettingsmutasjoner.
15. Forsøkspersoner er i akutt infeksjonsstadium og trenger medisinsk behandling.
16. I aktiv fase av hepatitt B eller hepatitt C: HBsAg positiv og HBV DNA ≥ 10^3 kopier/mL eller ≥ 200 IU/mL (HBV DNA kreves når HBsAg er positiv), HCVAb positiv og HCV-RNA ≥ 10^3 kopier/mL (HCV-RNA kreves når HCVAb er positiv).
17. Forsøkspersoner er HIV positive.
18. Forsøkspersoner med en klar historie med psykiske lidelser og som har tatt medisiner for behandling
19. Forsøkspersoner har en historie med rusmiddelmisbruk.
20. Gravide eller ammende kvinner.
21. Kvinner i fruktbar alder og fertile menn kan ikke ta effektive prevensjonstiltak i perioden fra signering av informert samtykke til 90 dager etter siste bruk av studielegemiddelet.
22. Forskeren mener at det er andre faktorer som kan påvirke resultatene av studien og forstyrre hele prosessen med studien, inkludert tidligere eller eksisterende fysiske tilstander, behandling eller laboratorieabnormaliteter, etc.; eller forskeren mener at deltakelse i studien ikke kan maksimere fordelene for pasientene.
23. Forsøkspersoner er ikke egnet til å delta i denne studien av en hvilken som helst grunn i forskerens vurdering.