Un Estudio Clínico de Fase I/Fase II de Escalación de Dosis y Expansión de Dosis de Tabletas de Mesilato de Dositinib (90-1408) en el Tratamiento del Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas Localmente Avanzado o Metastásico con Mutación EGFR Positiva

Criterios de inclusión:

1. 18-75 años de edad (incluyendo 18 y 75 años), hombres o mujeres.
2. Pacientes con NSCLC localmente avanzado (estadio IIIB/IIIc) o metastásico (estadio IV) confirmado histológica o citológicamente, que no puedan someterse a cirugía radical o radioterapia (Alianza Internacional contra el Cáncer, 8ª Edición, 2017).
3. Pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico que tengan documentación de progresión de la enfermedad (con evidencia por imágenes) durante tratamientos previos continuos con EGFR-TKI (como gefitinib, erlotinib, icotinib, afatinib, etc., excluyendo los fármacos EGFR TKI de tercera generación), o no puedan tolerar los tratamientos por diversas razones (solo aplicable a la parte de escalada de dosis).
4. Pacientes con mutaciones activadoras de EGFR confirmadas que sean sensibles a EGFR TKI en cualquier momento después del diagnóstico inicial, en la parte de escalada de dosis incluyendo G719X, deleción del exón 19, L858R, L861Q, en la parte de expansión de dosis incluyendo deleción del exón 19 y L858R.
5. Sin terapia antitumoral sistémica previa para NSCLC localmente avanzado o metastásico (se pueden incluir pacientes que han recibido quimioterapia de primera línea pero no tratamiento con TKI). Los pacientes que se hayan sometido a cirugía radical, quimiorradioterapia radical o tratamiento adyuvante (quimioterapia, radioterapia) para NSCLC en etapa temprana y hayan experimentado recurrencia o metástasis posteriormente pueden ser incluidos (solo aplicable a la parte de expansión de dosis).
6. Según los criterios de evaluación de respuesta RECIST 1.1 en tumores sólidos, el paciente tiene al menos una lesión medible o evaluable por imágenes (TC, RM), y se puede realizar una medición precisa y repetible en la línea de base, como TC o RM. En la parte de expansión de dosis, para los grupos de dosis de 160 mg y 200 mg, se requiere al menos una lesión intracraneal medible en 20 a 30 pacientes con metástasis cerebrales. El diámetro largo de la lesión es mayor o igual a 10 mm (si la lesión es un ganglio linfático metastásico, el diámetro corto es mayor o igual a 15 mm), y la lesión no ha recibido radioterapia o biopsia en el pasado (si el paciente tiene solo una lesión diana y necesita biopsia, se puede realizar biopsia de la lesión diana, y el intervalo de tiempo entre la biopsia y la evaluación basal del tumor en el período de selección debe ser superior a 2 semanas, y la lesión diana aún cumple con la definición en RECIST1.1 después de la biopsia). Debe utilizarse el mismo método de prueba en las evaluaciones de seguimiento.
7. Sujetos con puntuación de estado funcional ECOG de 0-1.
8. Pacientes cuya esperanza de vida sea de al menos 12 semanas.
9. Los pacientes tienen funciones orgánicas importantes adecuadas durante la selección, incluyendo: a. Recuento absoluto de neutrófilos (NEUT#) ≥ 1,5 x 10^9/L sin usar factor estimulante de hematopoyesis dentro de los 14 días antes de la primera administración; b. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L sin usar factor estimulante de hematopoyesis o transfusión de sangre dentro de los 14 días antes de la primera administración; c. Hemoglobina > 90 g/L sin usar factor estimulante de hematopoyesis o transfusión de sangre dentro de los 14 días antes de la primera administración; d. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN (LSN = límite superior normal) o ≤ 5 x LSN (pacientes con metástasis hepáticas); e. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (LSN = límite superior normal) o ≤ 3 x LSN (pacientes con metástasis hepáticas); f. Función de coagulación INR ≤ 1,5; g. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN (LSN = límite superior normal) y tasa de aclaramiento de creatinina (calculada por la fórmula de Cockcroft y Gault) ≥ 50 ml/min.

10. Las mujeres en edad fértil deben confirmar que la prueba de embarazo en sangre es negativa y aceptar usar medidas anticonceptivas efectivas durante el uso del fármaco del estudio y dentro de los 90 días posteriores a la última administración. En este programa, las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras. (1) No se ha realizado histerectomía u ooforectomía bilateral; (2) La amenorrea natural no ha durado 12 meses consecutivos (la amenorrea después del tratamiento del cáncer no excluye la fertilidad) (es decir, hubo menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores); si la pareja femenina de un sujeto masculino es fértil, el sujeto debe aceptar tomar medidas anticonceptivas adecuadas desde la primera administración del tratamiento del estudio hasta 90 días después de la última administración del tratamiento del estudio.

11. Los sujetos deben dar su consentimiento informado para el estudio y firmar el formulario de consentimiento informado antes del ensayo.

Criterios de exclusión:

1. Dentro de los 28 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio, los pacientes han usado cualquier fármaco de quimioterapia y/o fármacos de inmunoterapia en el régimen de tratamiento anterior o estudio clínico; o se han sometido a cirugía mayor (excluyendo cirugía de establecimiento de acceso vascular) o han recibido > 30Gy dentro de los 28 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio. Además de la radioterapia paliativa local para metástasis óseas, el paciente ha usado un fármaco experimental u otros fármacos anticancerígenos en el régimen de tratamiento anterior o estudio clínico dentro de los 14 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio, o ha dejado de usar otros fármacos experimentales o anticancerígenos por menos de 5 × vida media (por ejemplo, erlotinib menos de 8 días, gefitinib menos de 10 días, icotinib menos de 2 días, afatinib menos de 8 días).
2. Pacientes que han usado fármacos EGFR TKI de tercera generación (como Osimertinib, rociletinib (co-1686), olmutinib (hm61713), asp8273, egf816, Mefatinib, Avitinib, etc.).
3. Pacientes que participaron en otros ensayos clínicos terapéuticos dentro del mes anterior a la primera administración (se pueden incluir en el estudio pacientes que interrumpen el fármaco experimental después de más de cinco vidas medias del fármaco).
4. Los pacientes están usando (o no pueden dejar de usar) inhibidor o inductor fuerte de CYP3A4 o medicamentos a base de hierbas con indicaciones antitumorales.
5. Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos causados por la terapia antitumoral previa (recuperados a ≤ grado 1) (excepto alopecia).
6. Pacientes con otros tumores malignos dentro de los 5 años anteriores al inicio del tratamiento (excepto carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel que no sea melanoma, carcinoma in situ de mama/cuello uterino, carcinoma superficial de vejiga y otros carcinomas in situ que hayan recibido tratamiento radical y sin evidencia de recurrencia).
7. Cualquier condición que afecte la deglución del fármaco por parte de los pacientes y afecte gravemente la absorción o los parámetros farmacocinéticos del fármaco en investigación, incluyendo cualquier tipo de náuseas y vómitos incontrolables, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad del paciente para tragar el fármaco, antecedentes de resección gastrointestinal o cirugía.
8. Pacientes con trasplante de órgano conocido.
9. Cumplir con cualquiera de los siguientes criterios cardíacos: Intervalo QTc > 450 ms en hombres y > 470 ms en mujeres (intervalo QTc calculado por la fórmula de Fridericia). Todo tipo de anomalías morfológicas en el ECG con significado clínico, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo de grado III, bloqueo de grado II, intervalo PR > 250 ms. Varios factores que pueden aumentar el riesgo de prolongación del QTc o eventos de arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de familiares inmediatos con síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad, y el uso de cualquier fármaco con prolongación conocida del intervalo QT.
10. Antecedentes médicos: enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonía por radiación que requiera tratamiento con esteroides, enfermedad pulmonar intersticial activa con evidencia clínica; pacientes con tuberculosis pulmonar (TB) activa que están recibiendo tratamiento antituberculoso o recibieron tratamiento antituberculoso dentro del año anterior a la selección.
11. Prueba de función pulmonar: volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1)/capacidad vital forzada (FVC) < 70%, FEV1% < 30%, o DLCO% < 40%.
12. Pacientes con compresión medular, o metástasis meníngea, o metástasis cerebral sintomática y no tratada (excepto aquellos que son asintomáticos, estables y no necesitan terapia con esteroides durante más de 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio).
13. Los pacientes tienen antecedentes de hipersensibilidad a los ingredientes activos o excipientes inactivos del fármaco del estudio, fármacos con estructura química similar al fármaco del estudio o fármacos similares, etc.).
14. En cualquier momento después del diagnóstico inicial, hay mutaciones de inserción del exón 20 de EGFR confirmadas.
15. Los sujetos están en etapa de infección aguda y necesitan tratamiento médico.
16. En etapa activa de hepatitis B o hepatitis C: HBsAg positivo y ADN del VHB ≥ 10^3 copias/mL o ≥ 200 UI/mL (se requiere ADN del VHB cuando HBsAg es positivo), HCVAb positivo y ARN del VHC ≥ 10^3 copias/mL (se requiere ARN del VHC cuando HCVAb es positivo).
17. Los sujetos son VIH positivos.
18. Sujetos con antecedentes claros de trastornos mentales y que han tomado medicación para el tratamiento.
19. Los sujetos tienen antecedentes de abuso de drogas.
20. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
21. Mujeres en edad fértil y hombres fértiles que no pueden tomar medidas anticonceptivas efectivas durante el período desde la firma del consentimiento informado hasta 90 días después del último uso del fármaco del estudio.
22. El investigador considera que existen otros factores que pueden afectar los resultados del estudio e interferir con todo el proceso del estudio, incluyendo condiciones físicas pasadas o existentes, tratamiento o anomalías de laboratorio, etc.; o el investigador considera que participar en el estudio no puede maximizar los beneficios de los pacientes.
23. Los sujetos no son adecuados para participar en este estudio por cualquier razón según el criterio del investigador.