Badanie kliniczne fazy I/fazy II z eskalacją i ekspansją dawki tabletek mesylanu dositinibu (90-1408) w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca z dodatnią mutacją EGFR

Kryteria włączenia:

1. Wiek 18-75 lat (włącznie z 18 i 75 rokiem życia), płeć męska lub żeńska.
2. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym miejscowo zaawansowanym NSCLC (stadium IIIB/IIIc) lub przerzutowym NSCLC (stadium IV), u których nie można przeprowadzić radykalnej operacji lub radioterapii (Międzynarodowy Sojusz Przeciwnowotworowy, 8. wydanie, 2017).
3. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC, u których udokumentowano progresję choroby (z dowodami obrazowymi) podczas poprzedniego ciągłego leczenia EGFR-TKI (takiego jak gefitynib, erlotynib, ikotynib, afatynib itp., z wyłączeniem leków EGFR TKI trzeciej generacji), lub którzy nie tolerują leczenia z różnych przyczyn (dotyczy tylko części zwiększania dawki).
4. Pacjenci z potwierdzonymi aktywującymi mutacjami EGFR wrażliwymi na EGFR TKI w dowolnym czasie po początkowej diagnozie, w części zwiększania dawki włączając G719X, delecję eksonu 19, L858R, L861Q, w części rozszerzenia dawki włączając delecję eksonu 19 i L858R.
5. Brak wcześniejszego systemowego leczenia przeciwnowotworowego dla miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC (pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię pierwszoliniową, ale nie leczenie TKI, mogą być włączeni). Pacjenci, którzy przeszli radykalną operację, radykalną chemioradioterapię lub leczenie uzupełniające (chemioterapia, radioterapia) dla wczesnego stadium NSCLC i u których później wystąpił nawrót choroby lub przerzuty, mogą być włączeni (dotyczy tylko części rozszerzenia dawki).
6. Zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi RECIST 1.1 w guzach litych, pacjent ma co najmniej jedną obrazową (CT, MRI) mierzalną lub ocenialną zmianę, a dokładny i powtarzalny pomiar można wykonać na poziomie wyjściowym, taki jak CT lub MRI. W części rozszerzenia dawki, dla grup dawkowych 160 mg i 200 mg, wymagana jest co najmniej jedna mierzalna śródczaszkowa zmiana u 20 do 30 pacjentów z przerzutami do mózgu. Długość zmiany jest większa lub równa 10 mm (jeśli zmiana jest przerzutowym węzłem chłonnym, krótka średnica jest większa lub równa 15 mm), a zmiana nie otrzymała radioterapii lub biopsji w przeszłości (jeśli pacjent ma tylko jedną zmianę docelową i wymaga biopsji, zmiana docelowa może być poddana biopsji, a odstęp czasu między biopsją a wyjściową oceną guza w okresie przesiewowym musi wynosić więcej niż 2 tygodnie, a zmiana docelowa nadal spełnia definicję w RECIST1.1 po biopsji). Ta sama metoda badania powinna być użyta w ocenach kontrolnych.
7. Pacjenci z wynikiem sprawności ECOG 0-1.
8. Pacjenci, których oczekiwana długość życia wynosi co najmniej 12 tygodni.
9. Pacjenci mają odpowiednie funkcje ważnych narządów podczas badań przesiewowych, włączając: a. Bezwzględna liczba neutrofilów (NEUT#) ≥ 1,5 x 10^9/L bez użycia czynnika stymulującego hematopoezę w ciągu 14 dni przed pierwszą administracją; b. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9 / L bez użycia czynnika stymulującego hematopoezę lub transfuzji krwi w ciągu 14 dni przed pierwszą administracją; c. Hemoglobina > 90 g/L bez użycia czynnika stymulującego hematopoezę lub transfuzji krwi w ciągu 14 dni przed pierwszą administracją; d. Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x ULN (ULN = górna granica normy) lub ≤ 5 x ULN (pacjenci z przerzutami do wątroby); e. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x ULN (ULN = górna granica normy) lub ≤ 3 x ULN (pacjenci z przerzutami do wątroby); f. Funkcja krzepnięcia INR ≤ 1,5; g. Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x ULN (ULN = górna granica normy) i klirens kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcrofta i Gaulta) ≥ 50 ml/min.

10. Kobiece uczestniczki w wieku rozrodczym muszą potwierdzić, że test ciążowy z krwi jest ujemny i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas stosowania leku badawczego i w ciągu 90 dni po ostatniej administracji.

    W tym programie kobiece uczestniczki w wieku rozrodczym są zdefiniowane jako dojrzałe płciowo kobiety. (1) Nie wykonano histerektomii lub obustronnej owariektomii; (2) Naturalny brak miesiączki nie trwa przez 12 kolejnych miesięcy (brak miesiączki po leczeniu raka nie wyklucza płodności) (tj. miesiączka wystąpiła w dowolnym czasie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy); jeśli partnerka męskiego uczestnika jest płodna, uczestnik musi wyrazić zgodę na podjęcie odpowiednich środków antykoncepcyjnych od pierwszej administracji leczenia badawczego do 90 dni po ostatniej administracji leczenia badawczego.

11. Uczestnicy powinni wyrazić świadomą zgodę na badanie i podpisać formularz świadomej zgody przed próbą.

Kryteria wykluczenia:

1. W ciągu 28 dni przed pierwszą administracją leczenia badawczego, pacjenci stosowali jakiekolwiek leki chemioterapeutyczne i/lub immunoterapeutyczne w poprzednim schemacie leczenia lub badaniu klinicznym; lub przeszli poważną operację (z wyłączeniem operacji założenia dostępu naczyniowego) lub otrzymali > 30 Gy w ciągu 28 dni przed pierwszą administracją leczenia badawczego. Oprócz miejscowej paliatywnej radioterapii dla przerzutów do kości, pacjent stosował lek eksperymentalny lub inne leki przeciwnowotworowe w poprzednim schemacie leczenia lub badaniu klinicznym w ciągu 14 dni przed pierwszą administracją leczenia badawczego, lub zaprzestał stosowania innych leków eksperymentalnych lub przeciwnowotworowych na mniej niż 5 × okres półtrwania (np. erlotynib mniej niż 8 dni, gefitynib mniej niż 10 dni, ikotynib mniej niż 2 dni, afatynib mniej niż 8 dni).
2. Pacjenci, którzy stosowali leki EGFR TKI trzeciej generacji (takie jak Osimertynib, rocyletynib (co-1686), olmutynib (hm61713), asp8273, egf816, Mefatynib, Awitynib itp.).
3. Pacjenci, którzy uczestniczyli w innych terapeutycznych badaniach klinicznych w ciągu jednego miesiąca przed pierwszą administracją (pacjenci, którzy zaprzestali stosowania leku eksperymentalnego po więcej niż pięciu okresach półtrwania leku, mogą być włączeni do badania).
4. Pacjenci stosują (lub nie mogą zaprzestać stosowania) silny inhibitor lub induktor CYP3A4 lub ziołowe leki o wskazaniach przeciwnowotworowych.
5. Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli z działań niepożądanych spowodowanych poprzednim leczeniem przeciwnowotworowym (powrót do ≤ 1 stopnia) (z wyjątkiem łysienia).
6. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w ciągu 5 lat przed rozpoczęciem leczenia (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, który nie jest czerniakiem, raka piersi/szyjki macicy in situ, powierzchownego raka pęcherza moczowego i innych raków in situ, którzy otrzymali radykalne leczenie i nie ma dowodów na nawrót).
7. Jakikolwiek stan, który wpływa na połykanie leku przez pacjentów i poważnie wpływa na wchłanianie lub parametry farmakokinetyczne leku badawczego, włączając jakikolwiek rodzaj niekontrolowanych nudności i wymiotów, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, niemożność połknięcia leku przez pacjenta, wywiad resekcji lub operacji przewodu pokarmowego.
8. Pacjenci ze znanym przeszczepem narządu.
9. Spełniają którykolwiek z następujących kryteriów sercowych: odstęp QTc > 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet (odstęp QTc obliczony według wzoru Fridericii). Wszelkiego rodzaju nieprawidłowości morfologiczne EKG o znaczeniu klinicznym, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok III stopnia, blok II stopnia, odstęp PR > 250 ms. Różne czynniki, które mogą zwiększać ryzyko przedłużenia QTc lub zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT, wywiad rodzinnego długiego QT u krewnych pierwszego stopnia lub niewyjaśniona nagła śmierć przed 40 rokiem życia, oraz stosowanie jakiegokolwiek leku o znanym przedłużeniu odstępu QT.
10. Wywiad medyczny: śródmiąższowa choroba płuc, polekowa śródmiąższowa choroba płuc, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami, aktywna śródmiąższowa choroba płuc z dowodami klinicznymi; pacjenci z aktywną gruźlicą (TB), którzy otrzymują leczenie przeciwgruźlicze lub otrzymywali leczenie przeciwgruźlicze w ciągu jednego roku przed badaniem przesiewowym.
11. Badanie czynnościowe płuc: natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (FEV1) / natężona pojemność życiowa (FVC) < 70%, FEV1% < 30%, lub DLCO% < 40%.
12. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, lub przerzutami do opon mózgowych, lub objawowymi i nieleczonymi przerzutami do mózgu (z wyjątkiem tych, którzy są bezobjawowi, stabilni i nie wymagają terapii steroidowej przez ponad 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badawczego).
13. Pacjenci mają wywiad nadwrażliwości na substancje czynne lub nieaktywne składniki pomocnicze leku badawczego, leki o podobnej strukturze chemicznej do leku badawczego lub podobne leki itp.).
14. W dowolnym czasie po początkowej diagnozie, występują potwierdzone mutacje insercji eksonu 20 EGFR.
15. Uczestnicy są w stadium ostrej infekcji i wymagają leczenia medycznego.
16. W aktywnym stadium zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C: HBsAg dodatni i HBV DNA ≥ 10^3 kopii/ml lub ≥ 200 IU/ml (HBV DNA jest wymagane, gdy HBsAg jest dodatni), HCVAb dodatni i HCV-RNA ≥ 10^3 kopii/ml (HCV-RNA jest wymagane, gdy HCVAb jest dodatni).
17. Uczestnicy są HIV pozytywni.
18. Uczestnicy z wyraźnym wywiadem zaburzeń psychicznych i którzy przyjmowali leki w celu leczenia.
19. Uczestnicy mają wywiad nadużywania narkotyków.
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
21. Kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni nie mogą stosować skutecznych środków antykoncepcyjnych w okresie od podpisania świadomej zgody do 90 dni po ostatnim użyciu leku badawczego.
22. Badacz uważa, że istnieją inne czynniki, które mogą wpłynąć na wyniki badania i zakłócić cały proces badania, włączając przeszłe lub istniejące stany fizyczne, leczenie lub nieprawidłowości laboratoryjne itp.; lub badacz uważa, że uczestnictwo w badaniu nie może zmaksymalizować korzyści dla pacjentów.
23. Uczestnicy nie są odpowiedni do uczestnictwa w tym badaniu z jakiegokolwiek powodu w ocenie badacza.