도시티닙 메실레이트 정(90-1408)의 EGFR 돌연변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료에 대한 용량증량 및 용량확장 1상/2상 임상시험

포함 기준:

1. 18-75세(18세 및 75세 포함), 남성 또는 여성.
2. 근치적 수술 또는 방사선 치료를 시행할 수 없는 국소 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 3기 B/C기 또는 전이성 NSCLC 4기 환자(국제암연맹, 제8판, 2017)로 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 환자.
3. 이전 EGFR-TKI(gefitinib, erlotinib, icotinib, afatinib 등, 3세대 EGFR TKI 약제 제외) 지속 치료 중 질병 진행(영상적 증거 있음)이 문서화된 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자, 또는 다양한 이유로 치료를 견딜 수 없는 환자(용량 증량 부분에만 해당).
4. 초기 진단 후 언제든지 EGFR TKI에 민감한 EGFR 활성 돌연변이가 확인된 환자, 용량 증량 부분에는 G719X, 엑손 19 결실, L858R, L861Q 포함, 용량 확장 부분에는 엑손 19 결실 및 L858R 포함.
5. 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC에 대해 이전 전신 항암 치료를 받지 않은 환자(1차 항암화학요법을 받았으나 TKI 치료를 받지 않은 환자는 등록 가능). 조기 NSCLC에 대해 근치적 수술, 근치적 화학방사선 치료 또는 보조 치료(항암화학요법, 방사선 치료)를 받고 후에 질병 재발 또는 전이를 경험한 환자는 등록 가능(용량 확장 부분에만 해당).
6. RECIST 1.1 고형종 반응 평가 기준에 따라, 환자가 최소 하나의 영상(CT, MRI) 측정 가능 또는 평가 가능 병소를 가지며, 기준선에서 CT 또는 MRI와 같이 정확하고 반복 가능한 측정이 가능해야 함. 용량 확장 부분에서, 160 mg 및 200 mg 용량 군의 경우 뇌전이를 가진 20~30명의 환자에서 최소 하나의 측정 가능한 두개내 병소가 필요함. 병소의 장경은 10 mm 이상(병소가 전이된 림프절인 경우 단경이 15 mm 이상)이며, 병소가 과거에 방사선 치료 또는 생검을 받지 않았어야 함(환자에게 하나의 표적 병소만 있고 생검이 필요한 경우, 표적 병소를 생검할 수 있으며, 생검과 선별 기간 종양 기준선 평가 사이의 시간 간격은 2주 이상이어야 하며, 생검 후에도 표적 병소가 RECIST1.1의 정의를 충족해야 함). 추적 평가에서 동일한 검사 방법을 사용해야 함.
7. ECOG 수행 상태 점수가 0-1인 대상자.
8. 생존 기간이 최소 12주 이상으로 예상되는 환자.
9. 선별 기간 동안 환자의 주요 장기 기능이 적절해야 함, 포함: a. 절대 호중구 수(NEUT#) ≥ 1.5 x 10^9/L (첫 투여 14일 전 조혈 자극 인자 사용 없이); b. 혈소판 수 ≥ 100 x 10^9/L (첫 투여 14일 전 조혈 자극 인자 또는 수혈 사용 없이); c. 혈색소 > 90g/L (첫 투여 14일 전 조혈 자극 인자 또는 수혈 사용 없이); d. 아스파테이트 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 2.5 x ULN(ULN = 정상 상한치) 또는 ≤ 5 x ULN(간전이 환자); e. 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(ULN = 정상 상한치) 또는 ≤ 3 x ULN(간전이 환자); f. 응고 기능 INR ≤ 1.5; g. 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN(ULN = 정상 상한치) 및 크레아티닌 청소율(Cockcroft 및 Gault 공식으로 계산) ≥ 50ml/min.

10. 가임기 여성 대상자는 혈중 임신 검사가 음성임을 확인하고 연구 약물 사용 기간 및 최종 투여 후 90일 동안 효과적인 피임법을 사용하는 것에 동의해야 함. 본 프로그램에서 가임기 여성 대상자는 성적으로 성숙한 여성으로 정의됨. (1) 자궁적출술 또는 양측 난소절제술을 시행하지 않음; (2) 자연 무월경이 12개월 연속 지속되지 않음(암 치료 후 무월경은 생식 능력을 배제하지 않음)(즉, 지난 12개월 연속 동안 어느 때라도 월경이 있었음); 남성 대상자의 여성 파트너가 가임력이 있는 경우, 대상자는 연구 치료 첫 투여부터 연구 치료 최종 투여 후 90일까지 적절한 피임 조치를 취하는 것에 동의해야 함.

11. 대상자는 연구에 대해 사전 동의를 제공하고 시험 전에 동의서에 서명해야 함.

제외 기준:

1. 연구 치료 첫 투여 28일 이내에, 환자가 이전 치료 요법 또는 임상 연구에서 어떤 항암화학요법 약물 및/또는 면역 치료 약물을 사용했거나; 연구 치료 첫 투여 28일 이내에 주요 수술(혈관 접근 수립 수술 제외)을 받았거나 > 30Gy 방사선 치료를 받았음. 골전이에 대한 국소 완화 방사선 치료를 제외하고, 환자가 연구 치료 첫 투여 14일 이내에 이전 치료 요법 또는 임상 연구에서 실험적 약물 또는 기타 항암 약물을 사용했거나, 다른 실험적 약물 또는 항암 약물 사용을 중단한 기간이 5 × 반감기 미만인 경우(예: erlotinib 8일 미만, gefitinib 10일 미만, icotinib 2일 미만, afatinib 8일 미만).
2. 3세대 EGFR TKI 약물(예: Osimertinib, rociletinib(co-1686), olmutinib(hm61713), asp8273, egf816, Mefatinib, Avitinib 등)을 사용한 환자.
3. 연구 치료 첫 투여 1개월 이내에 다른 치료 임상 시험에 참여한 환자(약물 반감기 5배 이상 후 실험 약물 중단 환자는 연구 포함 가능).
4. 환자가 CYP3A4 강력 억제제 또는 유도제 또는 항종양 적응증의 한약을 사용 중(또는 중단할 수 없음)인 경우.
5. 이전 항암 치료로 인한 부작용(탈모 제외)이 회복되지 않은(1등급 이하로 회복) 환자.
6. 치료 시작 5년 이내에 다른 악성 종양이 있는 환자(기저세포암 또는 비흑색종 피부 편평세포암, 유방/자궁경부 상피내암, 표재성 방광암 및 기타 상피내암으로 근치적 치료를 받고 재발 증거가 없는 경우 제외).
7. 약물 삼킴에 영향을 미치고 연구 약물의 흡수 또는 약동학 매개변수에 심각하게 영향을 미치는 모든 상태, 포함: 어떤 종류의 통제 불가능한 메스꺼움과 구토, 만성 위장관 질환, 환자가 약물을 삼킬 수 없음, 위장관 절제 또는 수술 병력.
8. 알려진 장기 이식 병력이 있는 환자.
9. 다음 심장 기준 중 하나라도 해당: 남성 QTc 간격 > 450ms, 여성 > 470ms(Fridericia 공식으로 계산된 QTc 간격). 임상적으로 의미 있는 모든 종류의 ECG 형태 이상, 예: 완전 좌각차단, 3도 차단, 2도 차단, PR 간격 > 250ms. QTc 연장 또는 부정맥 사건 위험을 증가시킬 수 있는 다양한 요인, 예: 심부전, 저칼륨혈증, 선천성 장QT 증후군, 직계 가족의 장QT 증후군 가족력 또는 40세 이전 원인 불명의 갑작스런 사망, 그리고 QT 간격 연장으로 알려진 어떤 약물 사용.
10. 과거 병력: 간질성 폐질환, 약물 유발 간질성 폐질환, 스테로이드 치료가 필요한 방사선 폐렴, 임상적 증거가 있는 활동성 간질성 폐질환; 활동성 폐결핵(TB)으로 항결핵 치료를 받고 있거나 선별 1년 이내에 항결핵 치료를 받은 환자.
11. 폐기능 검사: 1초간 노력성 호기량(FEV1)/노력성 폐활량(FVC) < 70%, FEV1% < 30%, 또는 DLCO% < 40%.
12. 척수 압박, 또는 수막 전이, 또는 증상이 있고 치료되지 않은 뇌전이를 가진 환자(연구 치료 시작 4주 이상 전에 무증상, 안정적, 스테로이드 치료가 필요하지 않은 환자 제외).
13. 환자가 연구 약물의 활성 성분 또는 비활성 부형제, 연구 약물과 화학 구조가 유사한 약물 또는 유사 약물 등에 과민 반응 병력이 있음.
14. 초기 진단 후 언제든지 확인된 EGFR 20번 엑손 삽입 돌연변이가 있는 경우.
15. 대상자가 급성 감염 단계에 있고 의학적 치료가 필요한 경우.
16. B형 또는 C형 간염 활동기: HBsAg 양성 및 HBV DNA ≥ 10^3 copies/mL 또는 ≥ 200 IU/mL(HBsAg 양성일 때 HBV DNA 필요), HCVAb 양성 및 HCV-RNA ≥ 10^3 copies/mL(HCVAb 양성일 때 HCV-RNA 필요).
17. 대상자가 HIV 양성인 경우.
18. 명확한 정신 장애 병력이 있고 치료를 위해 약물을 복용한 적이 있는 대상자.
19. 대상자가 약물 남용 병력이 있음.
20. 임신 중이거나 수유 중인 여성.
21. 가임기 여성 및 가임력 있는 남성이 동의서 서명 시점부터 연구 약물 최종 사용 후 90일까지 효과적인 피임 조치를 취할 수 없는 경우.
22. 연구자가 연구 결과에 영향을 미치고 연구 전 과정을 방해할 수 있는 다른 요인이 있다고 판단하는 경우, 포함: 과거 또는 현재의 신체 상태, 치료 또는 검사실 이상 등; 또는 연구자가 연구 참여가 환자의 이익을 최대화할 수 없다고 판단하는 경우.
23. 연구자의 판단에 따라 어떤 이유로든 대상자가 본 연구에 참여하기에 적합하지 않은 경우.