Dositiinimesilaattitablettien (90-1408) annoksen kasvatus- ja laajennusvaiheen I/II kliininen tutkimus paikallisesti edenneen tai etäpesäkkeellisen EGFR-mutaatiopositiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa

Osallistumiskriteerit:

1. 18–75-vuotias (mukaan lukien 18 ja 75 vuotta), mies tai nainen.
2. Histologisesti tai sytologisesti varmistetut paikallisesti edenneen keuhkosyövän (vaihe IIIB/IIIc) tai etäpesäkkeistä keuhkosyöpää (vaihe IV) sairastavat potilaat, jotka eivät voi käydä radikaalia leikkausta tai sädehoitoa (International Alliance Against Cancer, 8. painos, 2017).
3. Paikallisesti edenneen tai etäpesäkkeistä keuhkosyöpää sairastavat potilaat, joilla on todistus taudin etenemisestä (kuvantamistodistein) aikaisemman EGFR-TKI-hoidon (kuten gefitiniibi, erlotiniibi, ikotiniibi, afatiniibi jne., pois lukien kolmannen sukupolven EGFR-TKI-lääkkeet) aikana, tai jotka eivät eri syistä siedä hoitoja (koskee vain annoksen nosto-osuutta).
4. Potilaat, joilla on varmistettu EGFR-aktivoiva mutaatio, joka on herkkä EGFR-TKI:lle milloin tahansa alkudiagnoosin jälkeen; annoksen nosto-osuudessa mukaan lukien G719X, eksoni 19-deleetio, L858R, L861Q; annoksen laajennusosuudessa mukaan lukien eksoni 19-deleetio ja L858R.
5. Ei aiempaa systemaattista antiumoriterapiaa paikallisesti edenneelle tai etäpesäkkeiselle keuhkosyöpälle (potilaat, jotka ovat saaneet ensimmäisen linjan kemoterapiaa mutta eivät TKI-hoitoa, voidaan ottaa mukaan). Potilaat, jotka ovat käyneet radikaalia leikkausta, radikaalia kemoradiotaapiaa tai adjuvanttihoidon (kemoterapia, sädehoito) varhaisvaiheen keuhkosyöpään ja joilla on myöhemmin ilmennyt taudin uusiutuminen tai etäpesäkkeitä, voidaan ottaa mukaan (koskee vain annoksen laajennusosuutta).
6. RECIST 1.1 -vaste-arviointikriteerien mukaan potilaalla on vähintään yksi kuvantamisen (CT, MRI) avulla mitattava tai arvioitava pesäke, ja tarkka ja toistettava mittaus voidaan tehdä lähtötasolla, kuten CT- tai MRI-tutkimuksella. Annoksen laajennusosuudessa 160 mg ja 200 mg annosryhmille vaaditaan vähintään yksi mitattava aivopesäke 20–30 aivometastaasista potilaasta. Pesäkkeen pitkähalkaisija on yli tai yhtä suuri kuin 10 mm (jos pesäke on metastoottinen imusolmuke, lyhythalkaisija on yli tai yhtä suuri kuin 15 mm), eikä pesäkettä ole hoidettu sädehoidolla tai biopsialla menneisyydessä (jos potilaalla on vain yksi kohdepesäke ja biopsia on tarpeen, kohdepesäke voidaan biopsioida, ja biopsian ja syövän lähtöarvon arvioinnin välinen aika seulontajaksolla on oltava yli 2 viikkoa, ja kohdepesäkkeen on biopsian jälkeen täytettävä RECIST1.1:n määritelmä). Samaa testimenetelmää tulee käyttää seuranta-arvioinneissa.
7. Koehenkilöiden ECOG-toimintakykyaste on 0–1.
8. Potilaat, joiden elinajanodote on vähintään 12 viikkoa.
9. Potilailla on riittävät tärkeiden elinten toiminnot seulonnan aikana, mukaan lukien: a. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (NEUT#) ≥ 1,5 × 10^9/l ilman hemopooottista stimuloivaa tekijää 14 päivän aikana ennen ensimmäistä annostusta; b. Trombosyytimäärä ≥ 100 × 10^9/l ilman hemopooottista stimuloivaa tekijää tai verensiirtoa 14 päivän aikana ennen ensimmäistä annostusta; c. Hemoglobiini > 90 g/l ilman hemopooottista stimuloivaa tekijää tai verensiirtoa 14 päivän aikana ennen ensimmäistä annostusta; d. Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (ULN = yläraja) tai ≤ 5 × ULN (maksametastaaseilla potilailla); e. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (ULN = yläraja) tai ≤ 3 × ULN (maksametastaaseilla potilailla); f. Hyytymistoiminto INR ≤ 1,5; g. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN (ULN = yläraja) ja kreatiniinin puhdistuma (laskettuna Cockcroftin ja Gaultin kaavalla) ≥ 50 ml/min.

10. Lastenlapsiaikaisten naispuolisten koehenkilöiden on varmistettava, että veriraskaus testi on negatiivinen, ja suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisykeinoja tutkimus lääkkeen käytön aikana ja 90 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen. Tässä ohjelmassa lastenlapsiaikaiset naispuoliset koehenkilöt määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi. (1) Kohdun tai molempien munasarjojen poistoa ei ole tehty; (2) Luonnollinen amenorrea ei ole kestänyt 12 peräkkäistä kuukautta (amenorrea syöpähoidon jälkeen ei sulje pois hedelmällisyyttä) (eli kuukautiset ovat esiintyneet milloin tahansa edellisten 12 peräkkäisen kuukauden aikana); jos miespuolisen koehenkilön naispuolinen kumppani on hedelmällinen, koehenkilön on suostuttava käyttämään riittäviä ehkäisykeinoja ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 90 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

11. Koehenkilöiden on annettava tietoon perustuva suostumus tutkimukseen ja allekirjoitettava tietoon perustuva suostumuslomake ennen kokeilua.

Poissulkemiskriteerit:

1. 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta potilaat ovat käyttäneet mitään kemoterapialääkkeitä ja/tai immunoterapialääkkeitä edellisessä hoitosuunnitelmassa tai kliinisessä tutkimuksessa; tai ovat käyneet suurleikkauksen (pois lukien verisuonipuutosten perustamisleikkaus) tai saaneet > 30 Gy:n sädeannoksen 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta. Paikallisen palliatiivisen sädehoidon lisäksi luun metastaaseihin potilaat ovat käyttäneet kokeellista lääkettä tai muita syöpälääkkeitä edellisessä hoitosuunnitelmassa tai kliinisessä tutkimuksessa 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta, tai lopettaneet muiden kokeellisten lääkkeiden tai syöpälääkkeiden käytön alle 5 × puoliintumisajan sisällä (esim. erlotiniibi alle 8 päivää, gefitiniibi alle 10 päivää, ikotiniibi alle 2 päivää, afatiniibi alle 8 päivää).
2. Potilaat, jotka ovat käyttäneet kolmannen sukupolven EGFR-TKI-lääkkeitä (kuten osimertiniibi, rosi let iniibi (co-1686), olmutiniibi (hm61713), asp8273, egf816, mefatiniibi, avitiniibi jne.).
3. Potilaat, jotka osallistuivat muihin terapeuttisiin kliinisiin kokeiluihin kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annostusta (potilaat, jotka keskeyttävät kokeellisen lääkkeen lääkkeen yli viiden puoliintumisajan jälkeen, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen).
4. Potilaat käyttävät (tai eivät voi lopettaa) CYP3A4:n voimakkaita estäjiä tai indusoijia tai syöpäindikaatioilla varustettuja kiinalaisia rohdosvalmisteita.
5. Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittavaikutuksista (toipuneet ≤ 1. asteeseen) (lukuun ottamatta kaljuutta).
6. Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden kuluessa hoidon aloittamisesta (pois lukien ei-melanooma perusolutosyöpä tai ihon levyepiteelisyyöpä, paikallinen rintasyöpä/kohdunkaulansyöpä, pinnallinen rakkovesisyöpä ja muut paikalliset syövät, jotka on hoidettu radikaalisti eikä toistumisen todisteita ole).
7. Mikä tahansa tila, joka vaikuttaa potilaiden lääkkeen nielaisemiseen ja vaikeuttaa vakavasti tutkittavan lääkkeen imeytymistä tai farmakokineettisiä parametreja, mukaan lukien minkä tahansalainen hallitsematon pahoinvointi ja oksentelu, krooniset ruoansulatuskanavan sairaudet, potilaan kykenemättömyys nielaista lääkettä, ruoansulatuskanavan poisto- tai leikkaushistoria.
8. Potilaat, joilla on tunnettu elinsiirto.
9. Täytä jokin seuraavista sydänkriteereistä: QTc-väli > 450 ms miehillä ja > 470 ms naisilla (QTc-väli laskettuna Friderician kaavalla). Kaikenlaiset kliinisesti merkittävät EKG-muodonpoikkeavuudet, kuten täydellinen vasemman haaran tukos, III asteen tukos, II asteen tukos, PR-väli > 250 ms. Erilaiset tekijät, jotka voivat lisätä QTc-pitenemisen tai rytmihäiriö tapahtumien riskiä, kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, lähisukulaisten perhehistoria pitkästä QT-oireyhtymästä tai selittämätön äkillinen kuolema ennen 40 vuoden ikää, sekä minkä tahansa QT-väliä pidentävän tunnetun lääkkeen käyttö.
10. Aiempi sairaushistoria: interstitaalikeuhkosairaus, lääkeaine aiheuttama interstitaalikeuhkosairaus, sädekeuhkokuume, joka vaatii steroidihoitoa, kliinisesti todistettu aktiivinen interstitaalikeuhkosairaus; aktiivista tuberkuloosia (TB) sairastavat potilaat, jotka saavat tuberkuloosihoitoa tai saivat tuberkuloosihoitoa vuoden kuluessa ennen seulontaa.
11. Keuhkotoimintatestit: pakkoerity tilavuus sekunnissa (FEV1)/pakkoerity vital capacity (FVC) < 70 %, FEV1 % < 30 % tai DLCO % < 40 %.
12. Potilaat, joilla on selkäydinpuristus, tai aivokalvometastaasi, tai oireileva ja hoitamaton aivometastaasi (pois lukien ne, joilla on oireettomia, vakaita, eivätkä tarvitse steroidihoitoa yli 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista).
13. Potilailla on yliherkkyyshistoria tutkimus lääkkeen vaikuttaviin aineisiin tai inaktiivisiin apuaineisiin, kemialliselta rakenteeltaan tutkimus lääkettä vastaaviin lääkkeisiin tai vastaaviin lääkkeisiin jne.).
14. Milloin tahansa alku diagnoosin jälkeen on varmistettuja EGFR 20 eksonin insertiomutaatioita.
15. Koehenkilöt ovat akuutin infektion vaiheessa ja tarvitsevat lääkinnällistä hoitoa.
16. Hepatiti B:n tai hepatiitti C:n aktiivisessa vaiheessa: HBsAg positiivinen ja HBV-DNA ≥ 10^3 kopiota/ml tai ≥ 200 IU/ml (HBV-DNA vaaditaan, kun HBsAg on positiivinen), HCVAb positiivinen ja HCV-RNA ≥ 10^3 kopiota/ml (HCV-RNA vaaditaan, kun HCVAb on positiivinen).
17. Koehenkilöt ovat HIV-positiivisia.
18. Koehenkilöt, joilla on selkeä mielenterveyshäiriöhistoria ja jotka ovat ottaneet lääkitystä hoitoa varten.
19. Koehenkilöillä on huumeiden väärinkäyttöhistoria.
20. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
21. Lastenlapsiaikaiset naiset ja hedelmälliset miehet eivät voi käyttää tehokkaita ehkäisykeinoja ajanjaksolla tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamisesta 90 päivään tutkimus lääkkeen viimeisen käytön jälkeen.
22. Tutkija katsoo, että on olemassa muita tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin ja häiritä koko tutkimusprosessia, mukaan lukien menneet tai nykyiset fyysiset olot, hoidot tai laboratorio poikkeamat jne.; tai tutkija katsoo, että osallistuminen tutkimukseen ei voi maksimoida potilaiden hyötyjä.
23. Koehenkilöt eivät tutkijan arvion mukaan sovellu mihin tahansa syystä osallistumaan tähän tutkimukseen.