Een dosis-escalatie en dosis-expansie Fase I/Fase II klinische studie van Dositinib Mesylaat Tabletten (90-1408) bij de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellig longkanker met positieve EGFR-mutatie

Insluitingscriteria:

1. 18-75 jaar oud (inclusief 18 en 75 jaar oud), mannelijk of vrouwelijk.
2. Histologisch of cytologisch bevestigde patiënten met lokaal gevorderd NSCLC (stadium IIIB/IIIc) of gemetastaseerd NSCLC (stadium IV) die geen radicale chirurgie of radiotherapie kunnen ondergaan (International Alliance against Cancer, 8e editie, 2017).
3. Patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met gedocumenteerde ziekteprogressie (met beeldvormingsbewijs) tijdens eerdere continue behandelingen met EGFR-TKI (zoals gefitinib, erlotinib, icotinib, afatinib, etc., exclusief de derde generatie EGFR TKI-geneesmiddelen), of die de behandelingen om verschillende redenen niet kunnen verdragen (alleen van toepassing op dosis-escalatiedeel).
4. Patiënten met bevestigde EGFR-activeringsmutaties die op enig moment na initiële diagnose gevoelig zijn voor EGFR TKI, in dosis-escalatiedeel inclusief G719X, exon 19-deletie, L858R, L861Q, in dosis-expansiedeel inclusief exon 19-deletie en L858R.
5. Geen eerdere systemische antitumortherapie voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC (patiënten die eerstelijnschemotherapie maar geen TKI-behandeling hebben gehad, kunnen worden geïncludeerd). Patiënten die radicale chirurgie, radicale chemoradiotherapie of adjuvante behandeling (chemotherapie, radiotherapie) voor vroegtijdig NSCLC hebben ondergaan en later ziekte recidief of metastase hebben ervaren, kunnen worden geïncludeerd (alleen van toepassing op dosis-expansiedeel).
6. Volgens RECIST 1.1-respons evaluatiecriteria in solide tumoren heeft de patiënt ten minste één beeldvormende (CT, MRI) meetbare of evalueerbare laesie, en kan er een nauwkeurige en herhaalbare meting worden gemaakt bij baseline, zoals CT of MRI. In het dosis-expansiedeel, voor de 160 mg en 200 mg dosisgroepen, is ten minste één meetbare intracraniële laesie vereist in 20 tot 30 patiënten met hersentmetastasen. De lange diameter van de laesie is groter dan of gelijk aan 10 mm (als de laesie een gemetastaseerde lymfeklier is, is de korte diameter groter dan of gelijk aan 15 mm), en de laesie heeft in het verleden geen radiotherapie of biopsie ondergaan (als de patiënt slechts één doellaesie heeft en biopsie nodig is, kan de doellaesie worden gebiopteerd, en het tijdsinterval tussen de biopsie en de baseline beoordeling van de tumor in de screeningsperiode moet meer dan 2 weken zijn, en de doellaesie moet na biopsie nog steeds voldoen aan de definitie in RECIST1.1). Dezelfde testmethode moet worden gebruikt in de follow-up evaluaties.
7. Proefpersonen met ECOG-prestatiescore van 0-1.
8. Patiënten waarvan de levensverwachting ten minste 12 weken is.
9. Patiënten hebben adequate belangrijke orgaanfuncties tijdens screening, inclusief: a. Het absolute neutrofiel aantal (NEUT#) ≥ 1.5 x 10^9/L zonder gebruik van hematopoëtische stimulerende factor binnen 14 dagen voor de eerste toediening; b. Trombocytenaantal ≥ 100 x 10^9 / L zonder gebruik van hematopoëtische stimulerende factor of bloedtransfusie binnen 14 dagen voor de eerste toediening; c. Hemoglobine >90g/L zonder gebruik van hematopoëtische stimulerende factor of bloedtransfusie binnen 14 dagen voor de eerste toediening; d. Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2.5 x ULN (ULN = bovengrens normale waarde) of ≤ 5 x ULN (patiënten met levermetastasen); e. Totaal bilirubine ≤1.5 x ULN (ULN = bovengrens normale waarde) of ≤ 3 x ULN (patiënten met levermetastasen); f. Stollingsfunctie INR ≤ 1.5; g. Serumcreatinine ≤ 1.5 x ULN (ULN = bovengrens normale waarde) en creatinineklaring (berekend met Cockcroft en Gault formule) ≥ 50ml / min.

10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bevestigen dat de bloedzwangerschapstest negatief is en moeten instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen tijdens het gebruik van het studie geneesmiddel en binnen 90 dagen na de laatste toediening.

    In dit programma worden vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd gedefinieerd als seksueel volwassen vrouwen. (1) Er is geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie uitgevoerd; (2) Natuurlijke amenorroe duurt niet 12 opeenvolgende maanden (amenorroe na kankerbehandeling sluit vruchtbaarheid niet uit) (d.w.z., menstruatie trad op in de afgelopen 12 opeenvolgende maanden); als de vrouwelijke partner van een mannelijke proefpersoon vruchtbaar is, moet de proefpersoon instemmen met adequate anticonceptiemaatregelen vanaf de eerste toediening van de studiebehandeling tot 90 dagen na de laatste toediening van de studiebehandeling.

11. De proefpersonen moeten geïnformeerde toestemming geven voor de studie en het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen vóór de proef.

Uitsluitingscriteria:

1. Binnen 28 dagen voor de eerste toediening van de studiebehandeling hebben de patiënten chemotherapeutische geneesmiddelen en/of immunotherapeutische geneesmiddelen gebruikt in het eerdere behandelingsregime of klinische studie; of hebben grote chirurgie ondergaan (exclusief vaattoegangschirurgie) of > 30Gy ontvangen binnen 28 dagen voor de eerste toediening van de studiebehandeling. Afgezien van de lokale palliatieve radiotherapie voor botmetastasen, heeft de patiënt een experimenteel geneesmiddel of andere antikankergeneesmiddelen gebruikt in het eerdere behandelingsregime of klinische studie binnen 14 dagen voor de eerste toediening van de studiebehandeling, of gestopt met het gebruik van andere experimentele geneesmiddelen of antikankergeneesmiddelen voor minder dan 5 × halfwaardetijd (bijv., erlotinib minder dan 8 dagen, gefitinib minder dan 10 dagen, icotinib minder dan 2 dagen, afatinib minder dan 8 dagen).
2. Patiënten die de derde generatie EGFR TKI-geneesmiddelen hebben gebruikt (zoals Osimertinib, rociletinib (co-1686), olmutinib (hm61713), asp8273, egf816, Mefatinib, Avitinib, etc.).
3. Patiënten die deelnamen aan andere therapeutische klinische onderzoeken binnen één maand voor de eerste toediening (patiënten die stoppen met het experimentele geneesmiddel na meer dan vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel kunnen worden opgenomen in de studie).
4. De patiënten gebruiken (of kunnen niet stoppen met) CYP3A4 sterke remmer of inducer of kruidengeneesmiddel met antitumor indicaties.
5. Patiënten die niet hersteld zijn van de bijwerkingen veroorzaakt door eerdere antitumor therapie (hersteld tot ≤ 1 graad) (behalve alopecia).
6. Patiënten met andere kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar voor de start van de behandeling (behalve basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat geen melanoom is, borst-/baarmoederhalskanker in situ, oppervlakkige blaaskanker en andere kanker in situ die radicale behandeling hebben ondergaan en geen bewijs van recidief).
7. Elke aandoening die het slikken van het geneesmiddel door de patiënten beïnvloedt en de absorptie of farmacokinetische parameters van het onderzoeksgeneesmiddel ernstig beïnvloedt, inclusief elke vorm van oncontroleerbare misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen van de patiënt om het geneesmiddel in te slikken, geschiedenis van gastro-intestinale resectie of chirurgie.
8. Patiënten met bekende orgaantransplantatie.
9. Voldoen aan een van de volgende cardiale criteria: QTc-interval > 450ms bij mannen en > 470ms bij vrouwen (QTc-interval berekend met Fridericia formule). Alle soorten ECG-morfologische afwijkingen met klinische betekenis, zoals volledig linker bundeltakblok, graad III blok, graad II blok, PR-interval > 250ms. Verschillende factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmie gebeurtenissen kunnen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van eerstegraads familieleden met lang QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden voor 40 jaar, en het gebruik van elk geneesmiddel met bekende QT-interval verlenging.
10. Vorige medische geschiedenis: interstitiële longziekte, geneesmiddel-geïnduceerde interstitiële longziekte, bestralings pneumonie die steroïde behandeling vereist, actieve interstitiële longziekte met klinisch bewijs; patiënten met actieve tuberculose (TB) die antituberculose behandeling ondergaan of antituberculose behandeling hebben ontvangen binnen één jaar vóór screening.
11. Longfunctietest: geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) / geforceerde vitale capaciteit (FVC) < 70%, FEV1% < 30%, of DLCO% < 40%.
12. Patiënten met ruggengraat compressie, of meningeale metastase, of symptomatische en onbehandelde hersenmetastase (behalve degenen die asymptomatisch, stabiel zijn en geen steroïde therapie nodig hebben gedurende meer dan 4 weken vóór de start van de studiebehandeling).
13. De patiënten hebben een geschiedenis van overgevoeligheid voor de actieve ingrediënten of inactieve hulpstoffen van het studie geneesmiddel, geneesmiddelen met chemische structuur vergelijkbaar met het studie geneesmiddel of vergelijkbare geneesmiddelen, etc.).
14. Op enig moment na de initiële diagnose zijn er bevestigde EGFR 20 exon insertie mutaties.
15. Proefpersonen zijn in het stadium van acute infectie en hebben medische behandeling nodig.
16. In de actieve fase van hepatitis B of hepatitis C: HBsAg positief en HBV DNA ≥ 10^3 kopieën/mL of ≥ 200 IU/mL (HBV DNA is vereist wanneer HBsAg positief is), HCVAb positief en HCV-RNA ≥ 10^3 kopieën/mL (HCV-RNA is vereist wanneer HCVAb positief is).
17. Proefpersonen zijn HIV positief.
18. Proefpersonen met een duidelijke geschiedenis van psychische stoornissen en die medicatie hebben genomen voor behandeling.
19. Proefpersonen hebben een geschiedenis van drugs misbruik.
20. Zwangere of zogende vrouwen.
21. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en vruchtbare mannen kunnen geen effectieve anticonceptiemaatregelen nemen tijdens de periode van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na het laatste gebruik van het studie geneesmiddel.
22. De onderzoeker gelooft dat er andere factoren zijn die de resultaten van de studie kunnen beïnvloeden en de hele studie kunnen verstoren, inclusief verleden of bestaande lichamelijke condities, behandeling of laboratoriumafwijkingen, etc.; of de onderzoeker gelooft dat deelname aan de studie de voordelen voor de patiënten niet kan maximaliseren.
23. Proefpersonen zijn om welke reden dan ook niet geschikt om deel te nemen aan deze studie volgens het oordeel van de onderzoeker.