Uno Studio Clinico di Fase I/Fase II di Escalazione di Dose ed Espansione di Dose delle Compresse di Mesilato di Dositinib (90-1408) nel Trattamento del Carcinoma Polmonare Non-a Piccole Cellule Localmente Avanzato o Metastatico con Mutazione EGFR Positiva

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi 18 e 75 anni), maschio o femmina.
2. Pazienti con NSCLC localmente avanzato (stadio IIIB/IIIc) o NSCLC metastatico (stadio IV) confermato istologicamente o citologicamente, non candidati a chirurgia radicale o radioterapia (International Alliance against cancer, 8a Edizione, 2017).
3. Pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico che hanno documentazione di progressione di malattia (con evidenza radiologica) durante precedenti trattamenti continui con EGFR-TKI (come gefitinib, erlotinib, icotinib, afatinib, ecc., esclusi i farmaci EGFR TKI di terza generazione), o che non tollerano i trattamenti per varie ragioni (applicabile solo alla parte di escalation di dose).
4. Pazienti con mutazioni attivanti EGFR confermate sensibili a EGFR TKI in qualsiasi momento dopo la diagnosi iniziale, nella parte di escalation di dose incluse G719X, delezione dell'esone 19, L858R, L861Q, nella parte di espansione di dose incluse delezione dell'esone 19 e L858R.
5. Nessuna precedente terapia antitumorale sistemica per NSCLC localmente avanzato o metastatico (possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto chemioterapia di prima linea ma non trattamento TKI). Pazienti che hanno subito chirurgia radicale, chemioradioterapia radicale o trattamento adiuvante (chemioterapia, radioterapia) per NSCLC in stadio precoce e hanno avuto successivamente recidiva o metastasi possono essere arruolati (applicabile solo alla parte di espansione di dose).
6. Secondo i criteri di valutazione della risposta RECIST 1.1 nei tumori solidi, il paziente ha almeno una lesione misurabile o valutabile all'imaging (TC, RM), e può essere effettuata una misurazione accurata e ripetibile al basale, come TC o RM. Nella parte di espansione di dose, per i gruppi di dose 160 mg e 200 mg, è richiesta almeno una lesione intracranica misurabile in 20-30 pazienti con metastasi cerebrali. Il diametro lungo della lesione è maggiore o uguale a 10 mm (se la lesione è un linfonodo metastatico, il diametro corto è maggiore o uguale a 15 mm), e la lesione non ha ricevuto radioterapia o biopsia in passato (se il paziente ha solo una lesione target e necessita di biopsia, la lesione target può essere bioptata, e l'intervallo di tempo tra la biopsia e la valutazione basale del tumore nel periodo di screening deve essere superiore a 2 settimane, e la lesione target deve ancora soddisfare la definizione in RECIST1.1 dopo la biopsia). Lo stesso metodo di test deve essere utilizzato nelle valutazioni di follow-up.
7. Soggetti con punto di performance ECOG 0-1.
8. Pazienti con aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
9. Pazienti con adeguate funzioni d'organo importanti durante lo screening, inclusi: a. Conta assoluta dei neutrofili (NEUT#) ≥ 1,5 x 10^9/L senza uso di fattori stimolanti l'emopoiesi entro 14 giorni prima della prima somministrazione; b. Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L senza uso di fattori stimolanti l'emopoiesi o trasfusione di sangue entro 14 giorni prima della prima somministrazione; c. Emoglobina > 90 g/L senza uso di fattori stimolanti l'emopoiesi o trasfusione di sangue entro 14 giorni prima della prima somministrazione; d. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (ULN = limite superiore del valore normale) o ≤ 5 x ULN (pazienti con metastasi epatiche); e. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ULN = limite superiore del valore normale) o ≤ 3 x ULN (pazienti con metastasi epatiche); f. Funzione coagulativa INR ≤ 1,5; g. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN (ULN = limite superiore del valore normale) e clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft e Gault) ≥ 50 ml/min.

10. Le donne in età fertile devono confermare che il test di gravidanza ematico sia negativo e acconsentire a utilizzare misure contraccettive efficaci durante l'uso del farmaco in studio e entro 90 giorni dall'ultima somministrazione.

    In questo programma, le donne in età fertile sono definite come donne sessualmente mature. (1) Non è stata eseguita isterectomia o ovariectomia bilaterale; (2) L'amenorrea naturale non dura da 12 mesi consecutivi (l'amenorrea dopo trattamento antitumorale non esclude la fertilità) (cioè, si è verificato il ciclo mestruale in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi); se la partner femminile di un soggetto maschio è fertile, il soggetto deve acconsentire a prendere adeguate misure contraccettive dalla prima somministrazione del trattamento in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.

11. I soggetti devono dare consenso informato allo studio e firmare il modulo di consenso informato prima del trial.

Criteri di esclusione:

1. Entro 28 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio, i pazienti hanno utilizzato qualsiasi farmaco chemioterapico e/o immunoterapico nel precedente regime di trattamento o studio clinico; o hanno subito un intervento chirurgico maggiore (escluso l'intervento di creazione di accesso vascolare) o ricevuto > 30Gy entro 28 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio. Oltre alla radioterapia palliativa locale per metastasi ossee, il paziente ha utilizzato un farmaco sperimentale o altri farmaci antitumorali nel precedente regime di trattamento o studio clinico entro 14 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio, o ha interrotto l'uso di altri farmaci sperimentali o antitumorali per meno di 5 × emivita (ad esempio, erlotinib meno di 8 giorni, gefitinib meno di 10 giorni, icotinib meno di 2 giorni, afatinib meno di 8 giorni).
2. Pazienti che hanno utilizzato farmaci EGFR TKI di terza generazione (come Osimertinib, rociletinib (co-1686), olmutinib (hm61713), asp8273, egf816, Mefatinib, Avitinib, ecc.).
3. Pazienti che hanno partecipato ad altri trial clinici terapeutici entro un mese prima della prima somministrazione (possono essere inclusi nello studio pazienti che interrompono il farmaco sperimentale dopo più di cinque emivite del farmaco).
4. I pazienti stanno utilizzando (o non possono interrompere l'uso di) inibitori o induttori forti di CYP3A4 o medicine a base di erbe con indicazioni antitumorali.
5. Pazienti che non si sono ripresi dagli eventi avversi causati dalla precedente terapia antitumorale (recuperati a ≤ grado 1) (tranne che per l'alopecia).
6. Pazienti con altri tumori maligni entro 5 anni dall'inizio del trattamento (eccetto carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose della pelle che non sia melanoma, carcinoma mammario/cervicale in situ, carcinoma vescicale superficiale e altri carcinomi in situ che hanno ricevuto trattamento radicale e senza evidenza di recidiva).
7. Qualsiasi condizione che influisce sulla deglutizione del farmaco da parte dei pazienti e influisce gravemente sull'assorbimento o sui parametri farmacocinetici del farmaco in studio, inclusi qualsiasi tipo di nausea e vomito incontrollabili, malattie gastrointestinali croniche, incapacità del paziente di deglutire il farmaco, anamnesi di resezione gastrointestinale o intervento chirurgico.
8. Pazienti con trapianto d'organo noto.
9. Soddisfare uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci: Intervallo QTc > 450 ms nei maschi e > 470 ms nelle femmine (intervallo QTc calcolato con la formula di Fridericia). Varie anomalie morfologiche ECG con significato clinico, come blocco di branca sinistra completo, blocco di III grado, blocco di II grado, intervallo PR > 250 ms. Vari fattori che possono aumentare il rischio di prolungamento del QTc o eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome del QT lungo congenita, anamnesi familiare di parenti di primo grado con sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile prima dei 40 anni, e l'uso di qualsiasi farmaco con noto prolungamento dell'intervallo QT.
10. Anamnesi patologica remota: malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento steroideo; malattia polmonare interstiziale attiva con evidenza clinica; pazienti con tubercolosi (TB) attiva che stanno ricevendo trattamento antitubercolare o hanno ricevuto trattamento antitubercolare entro un anno prima dello screening.
11. Test di funzionalità polmonare: volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1)/capacità vitale forzata (FVC) < 70%, FEV1% < 30%, o DLCO% < 40%.
12. Pazienti con compressione midollare, o metastasi leptomeningee, o metastasi cerebrali sintomatiche e non trattate (eccetto quelli che sono asintomatici, stabili e non necessitano di terapia steroidea per più di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio).
13. I pazienti hanno una storia di ipersensibilità ai principi attivi o agli eccipienti inattivi del farmaco in studio, farmaci con struttura chimica simile al farmaco in studio o farmaci simili, ecc.).
14. In qualsiasi momento dopo la diagnosi iniziale, ci sono mutazioni di inserimento confermate dell'esone 20 di EGFR.
15. I soggetti sono in fase di infezione acuta e necessitano di trattamento medico.
16. Nella fase attiva dell'epatite B o dell'epatite C: HBsAg positivo e HBV DNA ≥ 10^3 copie/mL o ≥ 200 UI/mL (è richiesto HBV DNA quando HBsAg è positivo), HCVAb positivo e HCV-RNA ≥ 10^3 copie/mL (è richiesto HCV-RNA quando HCVAb è positivo).
17. Soggetti HIV positivi.
18. Soggetti con anamnesi nota di disturbi mentali e che hanno assunto farmaci per il trattamento.
19. Soggetti con anamnesi di abuso di sostanze.
20. Donne in gravidanza o in allattamento.
21. Donne in età fertile e uomini fertili che non possono prendere misure contraccettive efficaci nel periodo dalla firma del consenso informato a 90 giorni dopo l'ultimo uso del farmaco in studio.
22. Il ricercatore ritiene che ci siano altri fattori che possono influenzare i risultati dello studio e interferire con l'intero processo dello studio, inclusi condizioni fisiche passate o esistenti, trattamenti o anomalie di laboratorio, ecc.; o il ricercatore ritiene che partecipare allo studio non possa massimizzare i benefici per i pazienti.
23. I soggetti non sono idonei a partecipare a questo studio per qualsiasi motivo secondo il giudizio del ricercatore.